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Research

3차원 이미지로 심장근육세포를 분석하는 기법 개발

  • 조회. 919
  • 등록일. 2020.02.24
  • 작성자. 홍보팀

약물을 투여한 심장근육세포의 위상 이미지를 이용한 박동패턴 모니터링 기술 개발
투여 약물에 따른 심장근육의 운동성과 다양한 정보 측정 가능해...환자 맞춤형 심장 치료에 도움이 될 것으로 기대돼

 

관련사진1(DGIST 로봇공학전공 문인규 교수(앞)와 연구진)
<사진설명 : DGIST 로봇공학전공 문인규 교수(앞)와 연구진>

 

 DGIST 로봇공학전공 문인규 교수팀은 약물을 투여한 심장근육세포들의 홀로그래픽 이미지를 분석해 심장근육세포의 박동패턴이나 박동률 같은 심장근육의 정보들을 정량적으로 분석할 수 있는 기법을 개발했다. 이로써 환자 개개인이 다양한 약물에 어떻게 반응하는지에 대한 정량적 분석이 가능해져, 향후 환자 맞춤형 신약 개발의 핵심기술로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

 기존 이미지 기반 세포분석 기술은 잘 보이지 않는 세포들을 잘 보이게끔 형광물질의 마커를 사용했다. 이는 세포 구조를 파괴할 수도 있어 분석에 어려움이 있었다. 또한 정확한 세포의 이미지를 얻는 것이 어려웠기 때문에 세포의 3차원구조나 운동성 특성, 질량 등 다양한 상태 변화 정보를 실시간으로 분석하는 데에도 기술적인 한계가 존재해왔다.

 이러한 한계를 극복하기 위해 로봇공학전공 문인규 교수팀은 형광마커 대신 디지털 홀로그래피 기술을 이용해 심장근육세포의 3차원 구조를 구성하는 기술 개발에 성공했다. 개발한 기술을 활용할 경우, 심장근육세포의 3차원 구조 분석과 알고리즘을 적용을 통해 약물이 투여된 심장근육세포가 약물에 반응하는 실시간 상태를 정량적으로 분석이 가능하다. 

 로봇공학전공 문인규 교수는 “이번 연구를 통해 개발한 기술은 약물이 투여된 심장근육세포가 약물에 반응하고 변화하는 모습을 정량적으로 측정하는데 필요한 원천기술”이라며 “환자의 심장근육상태를 실시간으로 확인하고 필요한 약물의 위험성을 사전에 시험해볼 수 있어 향후 환자 맞춤형 치료에 많은 도움이 될 것으로 기대된다”고 말했다.

 

    연구결과개요 

Marker-Free Automatic Quantification of Drug-Treated Cardiomyocytes with Digital Holographic Imaging 
(Keyvan Jaferzadeh, Benjamin Rappaz, Fabien Kuttler, Bo kyoung Kim, Inkyu Moon*, Pierre Marquet, and Gerardo Turcatti)
(ACS Photonics, on-line published on 12th December, 2019) 

 유도 만능 줄기세포(iPSC) 기술의 출현으로 새로운 약물을 선별하고 후보 약물에 대한 독성검사를 위해 iPSC를 사용하기 위한 노력이 있어 왔다. 특히, iPSC-유도 심장근육세포는 인간의 심장 부정맥의 분자 및 세포기전을 밝히는데 도움이 되었고 임상 치료를 위한 새로운 약물개발을 위한 강력한 플랫폼 역할을 한다. 그러나 심장근육세포를 포함한 대부분의 세포는 투명하거나 반투명하게 산란하는 미소물체이기 때문에 2차원 빔 세기를 기반으로 하는 광학현미경 기술을 사용하여 살아있는 세포의 이미지를 고해상도로 얻는 것은 여전히 어려웠다.
이러한 한계를 극복하기 위하여, 본 연구에서는 비침습적인 방식으로 세포의 구조 및 역학을 정확하게 정량적으로 시각화 및 분석할 수 있는 디지털 홀로그래픽 이미징 기술을 기반으로 약물처리 된 심장근육세포의 박동패턴 및 박동률 등의 변화량을 조사하는 홀로그래픽 이미지 기반의 정량적 분석방법을 개발하였다. 이 기법을 활용할 경우 새롭게 개발된 약물이 살아있는 심장근육세포 등에 미치는 영향을 효과적으로 평가할 수 있다. 
 이를 증명하기 위한 기초 연구결과물들로 디지털 홀로그래픽 이미징 기법으로부터 얻은 정량적 위상 신호로부터 추출한 수축간격, 이완간격, 휴식간격, 및 TFWHM(반최대치전폭기)와 같은 중요 운동성 파라미터 값들을 분석함으로써 부정맥 치료약물인 E-4031 및 느린 박동률 및 심장차단 문제를 치료해 주는 이소프레날린이 심장근육세포의 박동패턴에 미치는 영향을 평가하였으며, 이들 파라미터들은 특히 심장근육세포의 기계적인 특성 및 박동 특성을 측정하는데 유용하며 약물 처리된 심장근육세포를 연속적으로 모니터링을 함으로써 이들 두 화합물의 효과를 정량적으로 분석하기 위한 지표 값으로 사용하였다. 
 형광마커-프리 방식으로 약물처리 된 심장근육세포의 다중 운동성 파라미터를 측정할 수 있으며 비접촉식으로 건조질량의 변화를 기록함으로서 심장근육세포의 기계적인 수축-이완을 직접적으로 평가하였으며, 또한 제안된 기술은 약물효과의 정량적 분석뿐만 아니라, 새로운 약물에 대한 심장근육세포의 생존율 및 독성 분석을 정량적으로 할 수 있기 때문에 신약의 독성테스트를 위한 기존 방법인 형광마커 기반의 비침습적 방법을 대체할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

 

   연구결과문답 

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
디지털 홀로그래피 기법을 사용하여 약물처리 된 심장근육세포의 이미징 및 박동률 등과 같은 중요 운동성 파라미터 값을 정량적으로 분석함으로써 약물효과와 독성 테스트를 동시에 수행할 수 있는 이미지 기반 분석 기법을 개발하였으며, 이를 증명하는 기초 연구결과물로 E-4031 및 이소프레날린과 같은 약물이 심장근육세포의 운동성에 미치는 영향을 정량적으로 모니터링 및 분석 할 수 있음을 확인하였다. 정량적으로 측정한 박동패턴으로부터 얻은 심장근육세포 특성과 관련된 중요 동적 파라미터들을 분석함으로 약물처리 된 심장근육세포의 기계적인 특성 및 박동 특성을 분석하고 그로부터 약물의 독성이나 안정성 등을 효율적으로 분석할 수 있는 방법을 개발하였다.  

Q. 어디에 쓸 수 있나?
환자 맞춤형으로 약물처리 된 심장근육세포의 운동성 특성 분석, 새롭게 개발된 약물에 대한 독성검사 및 심장질환과 관련된 질병 모델링 등과 같은 바이오의료 분야에서 분석 도구로 활용할 수 있을 것으로 기대된다.

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?
병원과 연계하여 실제로 환자 맞춤형으로 임상연구를 할 수 있는 후속 단계가 필요하다. 본 연구에서 사용한 약물 이외의 다양한 약물에 대한 추가적인 연구가 진행되어야 하며 또한 약물 처리된 심장근육세포들 사이에서의 동기화 특성을 정밀하게 분석할 수 방법 개발이 선행되어야 한다.

Q. 연구를 시작한 계기는?
질병이 있는 환자의 심장에 직접적으로 새로운 치료제를 투여하여 심장의 반응을 모니터링 하는 것은 많은 부작용 및 위험성을 수반한다. 또한 약물치료제의 효과 및 반응은 보통의 경우 환자마다 각각 다르게 나타나기 때문에 환자 맞춤형의 약물치료 기술 개발이 현대 의학에서는 필수적이기 때문에 개발 중에 있는 다양한 치료약물이 인간의 심장에 미치는 반응, 약물의 독성 및 안전성 검사 등을 안전하면서 비침습적으로 분석할 수 있는 기법 개발에 대한 연구를 수행하였다.

Q. 어떤 의미가 있는가?
환자 맞춤형으로 치료약물들이 심장근육세포의 기능에 미치는 영향을 분석하기 위하여, 디지털 홀로그래피 기법을 통하여 비침습적으로 약물처리 된 심장근육세포 이미징에 성공하였으며, 또한 획득한 심장근육세포 이미지로부터 심장근육세포의 운동성과 관련된 여러 종류의 파라미터 값들을 이미지 분석 기법을 통하여 측정함으로서 심장근육세포에 가해지는 약물에 대한 반응을 분석하고 그 약물의 독성 및 안정성 검사, 심장근육세포 관련 질병 등을 효율적으로 분석할 수 있을 것으로 기대한다. 

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?
앞으로 다양한 약물들에 대해 심장근육세포의 박동패턴의 변화, 독성 테스트 및 세포들 사이에서의 동기화 특성을 정밀하게 분석할 수 있는 방법 개발을 통하여 심장질환과 관련된 약물치료제를 환자 맞춤형으로 개발할 수 있는 원천기술 개발 연구를 진행하고자 한다. 


   그림 설명 

[그림 1] 약물처리 된 심장근육세포의 박동패턴 조사를 위한 홀로그래픽 이미지 기반 정량적 분석 기술 

[그림 1] 약물처리 된 심장근육세포의 박동패턴 조사를 위한 홀로그래픽 이미지 기반 정량적 분석 기술 

(그림설명) 유도 만능 줄기세포 기술로부터 배양된 심장근육세포에 약물 주입, 약물처리 된 심장근육세포에 대한 홀로그램 획득, 기록된 홀로그램으로부터 심장근육세포 이미지 복원 및 복원된 심장근육세포 이미지로부터 박동패턴 정량적 측정에 대한 기본 개념도


[그림 2] 약물처리 된 심장근육세포의 홀로그래픽 이미지 기반 약물독성 테스트 실험결과

그림2(약물처리 된 심장근육세포의 홀로그래픽 이미지 기반 약물독성 테스트 실험결과)

(그림설명) (a)기존의 형광마커 기반의 Presto blue 로 분석한 약물독성 테스트 실험결과, (b)제안한 형광마커-프리 홀로그래픽 이미징 기반으로 분석한  약물독성 테스트 실험결과, (c)두 방법으로부터 얻은 약물독성 테스트 결과에 대한 상관관계 분석 결과, (d)독성물질로 알려진 독소루비신 또는 스타우로스포린을 심장근육세포에 주입 시 심장근육세포의 생존력에 대한 정량적 분석을 가능하게 하는 홀로그래픽 이미징 실험결과

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