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Research

DGIST, 자폐증 등 신경발달장애의 조기 진단 가능성 규명

  • 조회. 423
  • 등록일. 2020.01.30
  • 작성자. 전체관리자

DGIST 문제일 교수 연구팀, 선천적 후각 행동 형성의 분자적 메커니즘 밝혀
신경발달장애 및 암질환 동반한 감각이상 규명, 조기 진단 및 항암제 부작용 개선에도 활용 기대 

 

 뇌‧인지과학전공 문제일 교수(좌), 제1저자 김재연 박사과정생(우) ⓒDGIST

 

 자폐증과 같은 신경발달장애에 동반되는 감각 과민증의 원인이 밝혀졌다. 향후 신경발달장애 및 암질환과 동반된 감각이상증세의 조기 진단과  항암제 부작용 개선에도 큰 도움이 될 전망이다. 

 DGIST(총장 국양)는 뇌‧인지과학전공 문제일 교수 연구팀이 정상적인 감각신경 형성을 위한 저해성 개재세포(inhibitory neuron)1)의 초기 발생 시에 관여하는 유전자인 ‘Abl1’의 중요한 메커니즘을 밝혔다. 

 뇌의 발달 과정에서 인지 및 언어 신경회로보다 먼저 형성되는 감각 신경회로는 생후 1년 동안 폭발적으로 형성된다. 발달 과정 중 유전적, 환경적 결함으로 인해 저해성 신경회로의 형성이 제대로 이뤄지지 않으면 인지 장애와 감각 이상을 동반한 자폐증을 초래한다. 그간 자폐증 치료를 위한 연구는 인지 장애와 관련된 저해성 개제세포의 비정상적인 발달에 집중했으나, 이보다 먼저 발병되는 감각 이상에 대한 구체적인 원인 및 메커니즘은 연구가 미진했다.

 이에 연구팀은 ‘Abl1’ 유전자가 쥐의 후각 망울 내의 저해성 개재뉴런의 초기 발달 시기에 폭발적으로 발현 및 활성화됨을 최초로 발견했고, 렌티바이러스(lenti-virus)2)를 이용해 Abl1의 발현과 활성을 저해하면 저해성 개재세포들이 자신들의 세포층으로 정확하게 도달하지 못하는 구조적 결함이 발생함을 발견했다.

 자폐증 유발 후보 유전자로 지목된 Abl1은 원래 암 유발유전자로도 잘 알려져 있다. 뇌 발달이 왕성한 2-9세 시기의 만성골수성 백혈병 환자들이 Abl1 활성 저해제인 표적항암제 글리벡(Gleevec, Imatinib)을 복용 시 60% 이상의 환자가 환취와 같은 감각이상 부작용을 보이는 점에 착안해, Abl1 발현 및 활성 저해가 글리벡 복용의 부작용처럼 쥐의 후각 감도를 비이상적으로 증가시킴을 확인한 것이다. 

 또한 단백질체학(proteomics)3)을 이용해, Abl1이 뇌의 구조발달에 주요한 역할을 하는 운동성 단백질인 더블코르틴(doublecortin, Dcx)을 일시적으로 인산화하는 것을 발견했다. 이는 Abl1이 미세소관의 역동성을 조절하며, Abl1과 Dcx 간의 새로운 신호전달체계를 제시했다. 

 DGIST 뇌‧인지과학전공 문제일 교수는 “아직까지 명확히 밝혀지지 않은 신경발달장애 혹은 암 질환에서 나타나는 감각 과민증의 기전을 이해하는데 중요한 단서를 찾았다”며 “이를 바탕으로 다른 감각이상 질환을 극복하는 후속연구가 진행되길 희망한다”고 밝혔다.   

 이번 연구 결과는 DGIST 뇌·인지과학전공 김재연 박사과정 학생이 제1저자로 참여했고, 세계적인 국제학술지 ‘셀 리포트(Cell Reports)’ 온라인판에 7일 게재됐다. 아울러 한국연구재단의 ‘바이오·의료기술개발사업’과 한국뇌연구원의 ‘허브-스포크 기반 융합 뇌연구 사업’의 지원을 받아 수행됐다.

1) 저해성 개재세포 (inhibitory neuron): 뇌와 척수를 구성하며, 감각 뉴런과 운동 뉴런 사이에서 자극과 흥분을 중계하는 역할을 하는 신경세포의 일종
2) 렌티바이러스(lenti-virus) : RNA 바이러스인 레트로바이러스(Retrovirus)의 일종으로, Vector로써 연구하고자 하는 타겟유전자를 원하는 모든 세포나 조직에서 발현시키거나 억제 등에 이용
3) 단백질체학(proteomics) : 유전자의 명령으로 만들어진 단백질체를 대상으로 유전자의 기능, 단백질의 기능 이상 등을 찾아내고, 질병을 추적하는 분석기술


  연구결과개요  

Timely Inhibitory Circuit Formation Controlled by Abl1 
Regulates Innate Olfactory Behaviors in Mouse

Jae Yeon Kim, Bongki Cho, and Cheil Moon
(Cell Reports, online Published on January 7th, 2020)

 자폐증과 같은 신경발달장애를 앓는 환자들은 청각, 후각, 촉각과 같은 감각에 대한 과민증을 호소한다. 자폐증의 원인 중 하나로 저해성 세포들의 비정상적인 발달이 있지만, 감각 과민증과 관련하여 세부적 메커니즘이나 그 원인에 대해서는 알려진 것이 없다. 감각 신경회로는 태어난 후 초기(사람의 경우 생후 1년, 쥐의 경우 생후 1주)에 폭발적으로 형성되며, 이 시기의 유전적, 환경적 결함으로 인해 저해성 신경회로의 초기 발생이 제대로 형성되지 못하면, 과도한 감각 반응을 보인다. 하지만 이 신경회로가 어떠한 분자적 메커니즘에 의해 발생되는지, 그것의 생리학적 연결고리가 무엇인지 알려진 것이 없다. 본 연구팀은 쥐의 후각망울 내 저해성 신경세포의 초기 발달시기(생후 1주)에 에이블1(Abl1, 타이로신 단백질 키네이즈 효소 Tyr-phosphorylation protein kinase)이 폭발적으로 발현 및 활성화됨을 발견하였다. 또한 렌티바이러스를 이용하여 Abl1의 발현과 활성을 저해하였을 때, 초기에 태어난 저해성 신경회로의 구조적 발달에 결함이 생기며, 쥐의 후각 감도가 비이상적으로 증가함을 관찰하였다. 단백질체학 분석기법을 이용하여, Abl1이 더블콜틴(Doublecortin, Dcx)을 발생초기에 일시적으로 인산화하며 이로 인해 높아진 Dcx의 안정성은 최종적으로 미세소관의 역동성을 조절하였다. Dcx 과발현 실험을 통해, Abl1과의 신호전달체계 연관성을 반복 확인 하였다. 요약하면, 발달 초기의 저해성 개재세포 내의 Abl1과 DCX의 신호전달은 특정 저해성 신경회로 형성을 촉진하며, 이는 선천적 후각기능을 조절한다. 이 연구는 후각 과민증을 호소하는 신경발달장애 혹은 암질환 환자들의 감각 과민증을 치료하는데 중요한 단서를 제공할 것이다.   
DOI : 10.1016/j.celrep.2019.12.004


  연구결과문답  

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
퇴행성 뇌질환에서 보이는 후각 상실의 메커니즘에 대한 연구는 활발하지만, 반대로 신경발달장애에서 보이는 후각 과민증에 대한 연구는 매우 부족하다. 본 연구팀은 선천적인 후각행동의 발달에 대한 기본적인 분자적 메커니즘을 규명하고, 이 메커니즘의 결함이 후각 과민증을 보인다는 것을 제시함으로써, 신경발달장애와 이에 관련된 감각 과민증을 이해하는 단초를 제공하였다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?
암 유발 유전자로 유명한 Abl1이 저해성 신경회로 형성에 주요한 역할을 밝힘으로써, 항암제의 부작용을 이해하고 처방시기 고려에 대한 새로운 근거를 제공하였다. 또한, 태어난 직후 보이는 감각 이상증상을 통해, 신경발달장애를 초기에 인지하고 증상을 줄여나가는 기술개발에 필요한 과학적 기초를 제공하였다.  

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?
항암제를 투여 받는 어린 환자 군에게서 후각망울의 저해성 신경회로에 구조적 결함이 존재하는지 조직학적 실험이 요구되어 진다. 또한 실제 신경발달장애 환자들에게서 Abl1과 Dcx에 대한 유전적 결함이 존재하는지, 휴먼 샘플을 통해 확인할 필요가 있으며, 신경발달장애와 관련된 다양한 종류의 질환에서도 동일한 기전이 관찰되는지 추가 검증이 필요하다. 

Q. 연구를 시작한 계기는?
후각망울은 평생 동안 지속적으로 뇌실 하 영역(subventricular zone)으로부터 새로운 저해성 개재세포들을 공급받는다. 이러한 발달의 원동력을 추적하던 중, 지속적인 세포 분열과 관련된 암 유발유전자들(oncogene)에 주목하게 되었다. 그 중에서도, Abl1이 후각 망울의 초기 발달에 비특이적으로 높게 발현 및 활성화 되는 것을 확인하였고, 이 결과가 연구를 시작하게 된 계기를 제공하였다.

Q. 어떤 의미가 있는가?
뇌의 발달 과정 중, 인지 혹은 언어와 관련된 신경회로가 형성되기 전에 감각 회로들이 폭발적으로 형성된다. 인지적 장애를 보이는 신경발달장애 환자들은 감각 과민증의 증상도 함께 보이지만, 현재까지 많은 연구들은 인지적 장애에 대한 이해에만 집중하였다. 이번 연구는 후각 감각의 발달에 대한 기본적인 분자적 메커니즘을 규명하였고, 이 분자적 메커니즘에 결함이 생기게 되면, 감각 과민증의 증상이 보이는 것을 확인하였다. 이는 인지 장애가 나타나기 전에 감각 과민증의 추적을 통해 신경발달장애를 미리 예측하고 치료 할 수 있는 기술개발의 새로운 과학적 근거를 제공하였다. 

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?
신경발달장애는 한번 발병 되면 완치가 불가능하기 때문에, 본인은 물론 환자의 가족에게 그리고 사회에 커다란 경제적, 심리적 짐을 지운다. 간단한 후각검사 등을 통해 퇴행성 뇌질환을 초기에 예측하여 치료 가능성을 높이듯이, 신경발달장애 역시 조기진단이 가능한 플랫폼 기술을 개발하고 싶다.  


  그림 설명  

[그림 1] 후각망울의 저해성 신경세포 초기 발달과정에서 Abl1의 역할 모식도

쥐의 후각망울 내 저해성 신경회로 발달 과정에서, Abl1은 태어난 직후 1주까지 폭발적으로 발현 및 활성화 된다. 이들은 특이적으로 일찍 태어난 저해성 개재세포에 높게 발현되며, Dcx의 인산화와 안정화를 통해 속모세포(TC)와 신경회로를 형성하게 된다. 하지만, Abl1 발현이 저해가 되면, Dcx의 안정성이 저하됨으로 인해 속모세포와의 신경회로가 제대로 회로를 형성되지 못하고, 결국 후각 감지와 역치값 설정에 이상을 동반한 후각 과민증을 보이게 된다. 
*MC: 승모세포; TC: 속모세포; sGC: 표면과립세포; sGCL: 표면과립세포층; dGCL: 내부과립세포층  

 

 

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