DGIST 대구경북과학기술원

- 뇌 면역세포의 과도한 활성화을 유발하는 원인 규명

- 뇌 면역 조절을 통한 알츠하이머 치매 치료 후보 물질 발굴

 

[(오른쪽에서 왼쪽으로) DGIST 뇌과학과 유성운 교수, 남혜리 박사과정생]

 

 DGIST는 뇌과학과 유성운 교수팀이 뇌 면역세포인 미세아교세포가 알츠하이머 치매에서 과도하게 활성화되는 기전을 규명하고, 면역반응을 억제하여 기억력을 회복할 수 있는 치료 후보 약물을 발굴하였다고 밝혔다.

 알츠하이머 치매는 독성 단백질이 축적되어 신경세포 손상과 기억력 감퇴를 일으키는 퇴행성 뇌질환으로, 아직 효과적인 치료나 예방 기술이 없는 실정이다. 우리 뇌와 척수에서 선천성 면역을 담당하는 미세아교세포가 기능이 잘못되면서 신경염증의 증가로 알츠하이머병이 발현하는 것은 알려져 있었지만, 그 정확한 기전은 지금까지 잘 밝혀져 있지 않다.

 유성운 교수팀은 알츠하이머병을 일으키는 유전자 돌연변이를 발현하는 쥐를 제작하여 정상 쥐에게는 무해한 아주 작은 양의 염증 자극이나 아밀로이드 베타에도 민감하게 반응, 미세아교세포가 지나치게 활성화 되면서 염증성 사이토카인들을 과량으로 분비한다는 것을 관찰하였고 이러한 과도한 면역반응에 의해서 기억력 감퇴가 일어나는 것을 확인하였다.

 실험 결과, 과도한 면역반응의 원인은 사이토카인들의 발현을 억제하는 일주기 유전자 레벌브알파(REV-ERBα)의 프로모터 부위가 DNA 메틸화가 되어 REV-ERBα의 발현이 감소되기 때문이라는 것을 알았으며 프로모터를 탈메틸화 시키면 REV-ERBα의 발현이 회복되면서 미세아교세포의 과활성화가 억제된다는 것을 확인하였다.

 또한 연구팀은 약물 재창출 (drug repositioning)을 통해 클로르프로마진(Chlorpromazine)이 REV-ERBα 발현 회복 및 과면역반응 억제를 통해 기억능력을 회복하는 효과가 있음을 밝히면서 알츠하이머 치매의 새로운 치료 방향을 제시하였다.

 유성운 교수는 “이번 연구에서 알츠하이머 치매와 미세아교세포 면역 반응 사이의 새로운 기전을 규명함으로써 더욱 심도 있는 치매 치료 연구를 진행할 수 있는 발판을 마련하였다.”라면서, “발굴된 신약 후보 물질에 대해 국내외 특허 출원을 마치고 현재 ㈜)OATC에 기술이전 중에 있으며, 향후 알츠하이머 치매 치료 기술의 개발에 새로운 전략법을 제시하는 좋은 계기가 될 것으로 기대한다.”고 말했다.

 한편, 이번 연구 성과는 과기정통부의 뇌과학원천기술개발사업과 ㈜OATC의 지원을 받아 진행됐으며, 남혜리 박사과정 학생을 제1저자로 하여 세계적 학술지인 “Nature Communications (IF=14.9)에 4월13일 게재되었다.

 

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연구결과개요

Presenilin 2 N141I mutation induces hyperative immune response through the epigenetic repression of REV-ERBα

Hyeri Nam, Younghwan Lee, Boil Kim, Ji-Won Lee, Seohyeon Hwang, Hyun-Kyu An, Kyung Min Chung, Youngjin Park, Jihyun Hong, Kyungjin Kim, Eun-Kyoung Kim, Han Kyoung Choe & Seong-Woon Yu*

(Nature communications, Published on Apr. 13. 2022)

 

과도한 면역은 알츠하이머병(Alzheimer disease)의 발병을 촉진한다. 면역체계는 생물학적 일주기의 영향을 받으며, 비정상적인 일주기 리듬은 알츠하이머병의 진행을 악화시킨다고 알려져 있다. 이번 연구에서, 우리는 프리세닐린 (Presenilin) 2 N141I 이형 (heterozygous) 돌연변이를 발현하는 쥐를 이용하여 알츠하이머 원인 유전자 돌연변이가 어떻게 일주기 관련 유전자의 발현을 조절하고, 인지 기능의 감소를 유도하는지 규명했다. 이 돌연변이는 선천성 면역세포에서 DNA 과메틸화를 통해 일주기 유전자인 REV-ERBα의 발현을 억제하여 일주기 유전자의 제어를 받는 사이토카인들의 과생성을 일으켰다. 이형 돌연변이 알츠하이머 쥐는 아주 약하고 가벼운 면역 자극에도 취약하여 쉽게 과 면역반응과 기억력 감소 증상을 보였다. 항정신성 약물로 알려진 클로르프로마진 (Chlorpromazine)은 PI3K/AKT1 경로의 억제를 통해 DNA 메틸화를 정상화함으로써 REV-ERBα 발현을 회복시키고, 선천성 면역세포의 과활성화 억제와 이형돌연변이 쥐의 인지 기능 저하를 방지했다. 이러한 결과는 REV-ERBα의 후성 유전학적 억제를 통해 알츠하이머 돌연변이와 면역세포의 과활성화 사이의 새로운 연관성을 제시해 주고 있다.

 

 

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연구결과문답

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?

알츠하이머병에서 미세아교세포의 기능이 잘못되면서 신경염증이 증가한다는 것은 알려져 있었지만, 그 정확한 기전은 지금까지 잘 밝혀져 있지 않다. 본 연구는 프리세닐린 2의 돌연변이가 일주기 연관 유전자의 후성유전학적 발현 억제를 통해 미세아교세포의 과활성화를 일으킨다는 것을 규명함으로써 알츠하이머 치매 유발 돌연변이와 과도한 면역반응 사이의 새로운 연결고리를 제시하였다. 또한, 약물 재창출 기법을 이용하여 면역 반응을 조절하는 알츠하이머병 치료를 위한 신약후보물질을 발굴하여 치매 치료제 개뱔연구 전략 수립에 기여할 것으로 기대한다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?

프리세닐린 2의 N141I 돌연변이를 가진 알츠하이머병 환자에 대한 치료 연구의 기반이 될 것으로 생각되며, 본 연구에서 발굴한 알츠하이머병 원인 유전자 돌연변이에 의한 면역 반응의 조절 기전을 타겟으로 하는 신약후보물질들의 추가 발굴을 통해 새로운 치매 치료제 개발에 응용될 수 있을 것으로 예상된다.

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?

발굴된 신약후보물질은 이미 ㈜OATC와 협력하여 기술 이전 추진 중에 있다. 현재 연구에서 약물 재창출은 프리세닐린 2의 N141I 돌연변이만을 가지는 마우스 동물 모델을 이용하였기 때문에, 다른 알츠하이머 원인 유전자 돌연변이가 동반되는 알츠하이머 치매환자를 위한 기술 개발을 위해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 예상된다. 또한, 우리는 기존 항정신성 약물로 쓰이는 농도보다 현저히 낮은 농도에서 클로르프로마진의 효과를 확인하였는데, 향후 적정 치료 농도를 정하는 추가연구가 필요하다.

Q. 연구를 시작한 계기는?

프리세닐린 2 돌연변이를 가진 뇌 면역세포인 미세아교세포에서 면역유도물질에 의해 특이적으로 면역반응이 과활성화되는 것을 확인하였다. 또한, 정상 마우스에서는 영향을 주지 않는 농도의 면역유도물질에도 프리세닐린 2 돌연변이 마우스는 매우 취약한 것을 추가로 확인하면서, 면역반응과 프리세닐린 2 돌연변이 사이의 기전 규명을 시도하게 되었다.

Q. 어떤 의미가 있는가?

알츠하이머 치매는 발병률이 크게 증가하고 있으나, 다양한 치료제 개발 시도에도 불구하고 효과적인 치료제 개발은 실패를 거듭해왔다. 본 연구에서는 치매 발병과 면역반응 사이의 새로운 관계를 제시하였다는 의미가 있다. 또한, 실제 알츠하이머 치매 환자 병인과 가장 유사한 프리세닐린 2 이형돌연변이 모델을 이용함으로써 새로운 치료법 개발의 밑거름이 될 것으로 기대한다.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?

새로운 약물 개발에는 막대한 비용과 시간이 소요되는 것을 감안할 때, 임상 승인되어 안전성이 입증된, 접근 가능한 약물 재창출 전략을 이용한 본 연구의 경험을 토대로 병인 기전 규명과 추가적인 신규약물 발굴을 통해 퇴행성 뇌질환 치료를 위한 연구에 기여하고 한다.

 

 

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그림설명

[그림 1] 프리세닐린 2 N141I 이형돌연변이에 의한 과활성 면역 반응을 보여주는 개략도

[그림설명] 프리세닐린 2 돌연변이는 PI3K/AKT 경로를 활성화를 통해 선천성 면역세포에서 DNA 메틸화 효소(DNMT3a)의 발현을 증가시킴으로써 Nr1d1 (REV-ERBα의 유전자명) 프로모터 부위에 DNA 메틸화에 의한 REV-ERBα 발현저하를 유도한다. 그 결과, 일주기 유전자 REV-ERBα에 의해 조절되는 염증성 사이토카인들의 과발현과 미세아교세포의 과활성화가 일어나며 이는 인지 기능을 저하시킨다. 반면, 클로르프로마진은 PI3K/AKT 경로 억제를 통해 DNA 탈메틸화를 유도하고, REV-ERBα 발현 회복과 과면역 반응의 억제를 통해 기억력 저하를 방지한다. 

 

 

 

[그림 2] 프리세닐린 2 N141I 이형돌연변이 미세아교세포의 3차원 형상 이미지

[그림설명] 프리세닐린 2 N141I 이형 돌연변이 쥐의 뇌 해마 부위에서 미세아교세포의 형태를 3차원 이미징화한 사진이다. 프리세닐린 2 돌연변이 미세아교세포의 돌기(process)는 정상 쥐에 비해 짧고 가지(branch)수가 적어서 염증자극이 없는 상태에서도 이미 활성화된 면역세포의 형상을 보여준다. 반면, 클로르프로마진을 주입함으로써 돌연변이 미세아교세포의 형태가 다시 정상 쥐의 경우처럼 돌기의 길이가 길고, 가지가 많은 형태로 회복되는 것을 알 수 있다.