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Research

퇴행성 뇌질환을 일으키는 단백질 독성의 새로운 병리기전 규명

  • 조회. 257
  • 등록일. 2020.11.10
  • 작성자. 홍보팀

- DGIST 이성배 교수 연구팀, 퇴행성 뇌질환 잠재 독성 인자의 비정상적인 활성화를 통한 신경 병리 모델을 새롭게 규명
- 퇴행성 뇌질환 치료제 개발을 위한 새로운 패러다임 제시해

 

(좌측부터)권민지 하버드 의대 박사후 연수연구원, 한명훈 대구경북과학기술원(DGIST) 뇌·인지과학전공 석박사통합과정생, 고병수 대구경북과학기술원(DGIST) 석박사통합과정생, 고병수 대구경북과학기술원(DGIST) 석박사통합과정생, 이성배 대구경북과학기술원(DGIST) 뇌·인지과학전공 교수이다.

 

 DGIST 뇌·인지과학전공 이성배 교수 연구팀은 퇴행성 뇌질환 발병에 기여하는 새로운 잠재 독성 인자로 ‘핵인자 카파비(NF-κB)1)’를 발굴하고 이를 통한 신경병리 기전을 규명했다. 이번 연구를 통해 마땅한 치료제가 없던 다양한 퇴행성 뇌질환들을 효과적으로 치료할 새로운 약물 개발의 가능성을 제시할 것으로 기대된다. 

 고령화 사회로 접어들며 퇴행성 뇌질환 환자 수는 증가하지만, 관련 치료제 개발은 난항을 겪고 있다. 특히 퇴행성 뇌질환은 주로 특정 인자들이 신경세포 내에서 활성을 잃으며 발생하는 것으로 보고되어 왔다. 하지만 신경 세포 내 활성을 잃은 인자들에게 부작용 없이 선택적으로 활성화시키는 데 기술적 한계가 크기 때문에, 이는 퇴행성 뇌질환 치료제 개발의 어려움으로 이어지고 있는 상황이다. 

 이성배 교수 연구팀은 헌팅턴병처럼 신경퇴행성 질환인 폴리글루타민 뇌질환과 근위축성 측삭경화증(루게릭병)의 병리기전에 대한 연구를 진행했다. 그 결과, 평소 활성이 억제돼 있던 핵인자 카파비가 뇌질환 초기에 비정상적으로 과활성화되며 신경독성을 유발하고, 신경세포의 형태 변화나 사멸과 같은 심각한 신경병증을 일으킨다는 사실을 밝혀냈다.

 이번 연구를 통해 이성배 교수 연구팀은 퇴행성 뇌질환에서 신경 세포의 병증과 그 사멸에 기여하는 잠재 독성 인자인 핵인자 카파비를 발굴하며 추가적인 잠재 독성 인자들도 존재할 수 있는 가능성을 제시했다. 특히 이번 연구는 특정 잠재 독성 인자의 활성 억제 약물 개발과 이를 활용한 표적 치료제 개발의 가능성을 열어, 기존과 전혀 다른 퇴행성 뇌질환 치료제의 가능성을 보여줬다.

 DGIST 뇌·인지과학전공 이성배 교수는 “이번 연구는 강한 신경 독성을 가졌기에 평소에는 억제돼 있던 잠재 독성 인자가 질병상황에서 갑자기 비정상적인 활성화로 독성을 지니면서 퇴행성 뇌질환을 일으킬 수 있단 것을 실험으로 증명한 것이 핵심”이라며 “핵인자 카파비 인자 외에도 퇴행성 뇌질환을 일으키는 다른 잠재 독성 인자를 찾는 후속 연구와 궁극적으로 독성 인자들의 활성을 선택적으로 감소시켜 병 완화에 효과적인 치료제를 개발하는 연구를 계속 진행하려 한다”고 말했다.

 한편, 이번 연구 결과는 美 록펠러(Rockefeller) 대학에서 출간하는 세계적 권위의 학술지인 ‘Journal of Cell Biology(JCB)’ 온라인판에 10월 22일(목) 게재됐다. 또한 이번 연구는 現하버드 의대 소속 권민지 박사후 연수연구원, DGIST 뇌·인지과학전공 한명훈, 고병수 석·박사통합과정생이 공동 제1저자로 참여했다. 이번 연구 결과는 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 기초연구실 지원사업과 중견연구자 지원사업의 성과이다. 

 

 

 연구결과개요     

NF-κB disinhibition contributes to dendrite defects in fly models 
of neurodegenerative diseases

Myeong Hoon Han, Min Jee Kwon, Byung Su Ko, Do Young Hyeon, Davin Lee, Hyung-Jun Kim, Daehee Hwang, and Sung Bae Lee*
(Journal of Cell Biology, Online published on October 22, 2020)


퇴행성 뇌질환은 환경적, 유전적 요인으로 발생한 독성 단백질의 축적과 함께 뇌신경 세포의 형태와 기능을 유지하지 못하고 점차 사멸되는 특징을 갖는다. 기존에 퇴행성 뇌질환은 신경세포가 그 형태와 기능을 유지하는 데에 필요한 인자들이 점차 기능 소실(Loss-of-function)되어 발생한다고 이해되어 왔으며, 신경 세포의 형태나 기능을 정상적으로 유지시키는 매개 인자를 찾는 것에 연구가 집중되어왔다. 
하지만, 본 연구는 퇴행성 뇌질환에서 비정상적으로 독성을 획득(Gain-of-toxicity)하여 신경병증에 기여하는 잠재 독성 인자가 존재하며, 핵인자 카파비가 헌팅턴병을 포함하는 폴리글루타민병과 근위축성 측삭경화증(루게릭병)의 초기신경병증에 기여함을 밝혔다. 또한, 핵인자 카파비에 의한 신경독성을 매개하는 전사표적 유전자로서 Tup을 세계최초로 발견하였다. 나아가, 핵인자 카파비의 신경독성이 폴리글루타민병과 루게릭병 이외에도 알츠하이머병이나 파킨슨병의 병증에도 기여할 수 있는 가능성을 제시하였고, 핵인자 카파비의 활성억제를 통해 다양한 퇴행성 뇌질환의 효과적인 치료제 개발이 가능함을 제시했다.

DOI : 10.1002/smll.202002460

 

 

 연구결과문답     

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
퇴행성 뇌질환에 대한 기존의 연구들은 주로 이들 질병에서 신경세포 사멸이 어떻게 일어나는지에 초점이 맞춰져 있다. 하지만, 이러한 세포사멸은 질병 후기에 나타나는 주요 증상으로 세포의 사멸을 막는다고 해도 질병을 치료하는데 한계가 있다. 반면, 질병 초기에 관찰되는 신경세포의 형태적, 기능적 변형은 병증의 시작과 진행을 나타내는 표지로서 작용될 수 있고, 조기 치료에 효과적이나 상대적으로 많이 연구되지 못했다. 이번 연구는 이러한 초기 신경병증의 독성 획득으로 인한 병리기전을 새로이 규명하였다. 나아가, 발굴된 잠재 독성 인자의 억제를 통해 신경병증의 완화와 회복을 보였고, 이를 통해 효과적인 치료제 개발에 가능성을 제시했다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?

이번 연구 성과는 당장 대표적인 퇴행성 뇌질환 중 폴리글루타민 뇌질환과 근위축성 측삭경화증 (루게릭병) 치료에 활용될 가능성이 높다. 또한 본 연구를 통해 핵인자 카파비의 신경독성이 규명되어 치매와 파킨슨병을 포함하는 여러 퇴행성 뇌질환들에서도 폭넓게 응용될 수 있을 것으로 기대된다. 

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?

연구를 통해 핵인자 카파비의 신경독성을 규명하여 이를 겨냥한 효과적인 치료제 개발이 가능해 질 것으로 기대된다. 하지만, 개발 후 실용화 단계까지 접어들기 위해서는 추가적인 연구와 연구팀의 노력이 필요하다.

스크리닝을 통해 부작용없이 핵인자 카파비 및 이와 관련된 신호전달계의 활성을 선택적으로 억제하는 약물을 찾는 것이 시급하고 이러한 약물을 신경세포에만 선별적으로 전달 할 수 있는 기술이 개발 되어야 한다. 

Q. 연구를 시작한 계기는?

퇴행성 뇌질환에 대한 연구는 이성배 교수가 15년 이상 지속적으로 진행해 오고 있다. 2006년 국내에서 Nature지에 파킨슨병 관련 논문을 발표하여 1,500여회 피인용되는 등 우수한 연구 성과를 지속적으로 내고 있으며, 시스템생물학 분야에서 세계적으로 뛰어난 서울대학교 황대희 교수와의 공동연구를 통해 기존의 연구들과 차별화되는 새로운 연구 접근법을 통해 세계가 주목하는 우수한 연구 성과들을 내게 되었다.

Q. 어떤 의미가 있는가?

퇴행성 뇌질환의 초기 신경 병리는 질병의 치료에 있어서 가장 중요한 대상이다. 기존에 많이 연구되지 않았지만, 이처럼 중요한 초기 신경병리에 특화된 연구를 국내 연구팀이 개척하고 선도해 나가고 있다.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?

이번 연구 성과가 잘 활용돼 국내·외 신약 개발 현장에서 퇴행성 뇌질환의 신약이나 치료법 개발로 이어졌으면 한다.
 

 

 

 그림설명     

[그림 1] 기존 병리모델과 새로운 병리모델 비교

(그림설명)

 본 연구를 통해 퇴행성 뇌질환의 새로운 병리모델이 제시되었음.
 기존의 모델에서는 퇴행성뇌질환 유발인자인 misfolded 단백질에 의해 표적단백질이 붙잡혀서 그들의 기능상실을 통한 신경독성 모델을 제시하고 있음.
 새로운 모델에서는 원래의 독성이 강해서 평소에는 표적단백질들에 의해 강하게 억제되고 있다가, 질병상황에서 이러한 억제가 제거 (disinhibition)되면서 병리적으로 과활성화된 잠재독성인자에 의해 유도된 신경독성 모델을 제시함.

 

 

 

 

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