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Research

암의 성장과 전이를 촉진하는‘종양관련 대식세포’의 핵심 조절 기전 세계 최초 규명

  • 조회. 660
  • 등록일. 2021.12.08
  • 작성자. 대외협력팀

DGIST 구재형·경북대 이병헌 교수 공동 연구팀, ‘종양관련 대식세포 암세포 제거 기능에서 암의 성장·전이 활성 기능으로 변형되는 핵심 원인 규명

암 성장과 전이를 저해할 수 있는 이소성 후각수용체 표적 치료제 개발 기대돼

 

 

[(좌측부터)DGIST 뉴바이올로지전공 구재형 교수, 경북대학교 의과대학 이병헌 교수]

 

 DGIST 뉴바이올로지전공 구재형 교수와 경북대학교 의과대학 이병헌 교수 공동연구팀은 암의 성장과 전이를 촉진하는 종양관련 대식세포로의 전환에 대한 핵심 조절기전을 새롭게 규명했다고 8일 밝혔다. 암의 성장 및 전이를 현저히 낮출 수 있는 치료제 개발을 앞당길 수 있을 것으로 기대된다.

 암 미세 환경에서 암세포를 제거하는 대식세포는 조건에 따라 원래의 기능과 반대로 암의 성장과 전이를 활성화시키는 변형된 기능을 하는 종양관련 대식세포(TAM; Tumor Associated Macrophage, 이하 TAM)로 전환되기도 한다. 이같은 전환 시 암 미세 환경에서 만들어지는 젖산에 의해 유도된다는 것이 밝혀져 있었으나, 젖산이 대식세포와 어떻게 상호작용하여 TAM으로 전환되는지에 관한 연구는 거의 전무한 상태였다.

 이에 구재형·이병헌 교수 공동연구팀은 대식세포에서 발현하는 이소성 후각수용체를 선별하여 해당 표적 후각수용체가 젖산과 상호작용함을 밝혔으며 그 반응에 의해 대식세포가 TAM으로 전환한다는 것을 규명했다. 또한 표적 후각수용체가 유전적으로 결핍된 생쥐에 유방암 혹은 폐암세포 이식 시 유전적 결핍 생쥐는 야생생쥐에 비해 암 성장과 전이가 현저히 감소하고 생존율이 증가함을 증명했다.

 위 연구 결과를 응용하면 젖산에 의해 TAM으로 전환하는 대식세포의 분화기전을 저해 혹은 차단하여 TAM의 수를 줄임으로써 면역 활성도를 증가시켜 암의 성장과 전이를 극복할 수 있다. 이를 이용하여 TAM으로의 전환 기전을 차단하는 항체치료제와 저분자 화합물 치료제를 개발 중에 있다. 또한, 본 연구 결과로 얻어진 이소성 후각수용체는 현 약물시장 표적의 30-40%를 차지하는 G-단백질 결합 수용체의 가장 큰 패밀리에 속하기 때문에 약물표적으로서의 가능성은 더 높다고 할 수 있다.

 DGIST 뉴바이올로지전공 구재형 교수는 대식세포가 암 미세 환경에서 발생하는 젖산을 인지하여 TAM으로 전환하는데 이소성 후각수용체가 핵심적인 역할을 수행한다는 사실을 밝힌 것이 이번 연구의 핵심이라며 해당 과정의 표적 후각수용체를 효과적으로 저해한다면 암의 성장 및 전이를 현저히 낮출 수 있는 치료제 개발을 앞당길 수 있을 것으로 기대한다고 말했다.

 한편, 이번 연구는 국가마우스표현형분석사업단(KMPC), 국가선도연구센터(MRC)지원사업, 중견연구자지원사업의 지원을 받아 이루어졌다. 연구결과는 지난 9월에 미국국립과학원회보(PNAS) 온라인 판에 ‘The macrophage odorant receptor Olfr78 mediates the lactate-induced M2 phenotype of tumor-associated macrophages’라는 제목으로 게재됐다.

 

 

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연구결과개요

The macrophage odorant receptor Olfr78 mediates the lactate-induced M2 phenotype of tumor-associated macrophages

Sri M. P. Vadevoo, Gowri R. Gunassekaran, ChaeEun Lee, NaHye Lee, Jiyoun Lee, Sehyun Chae, Jae-Yong Park, JaeHyung Koo*, Byungheon Lee*

(Proc Natl Acad Sci U S A., Online published on 14 September, 2021)

 

G-단백질 결합 수용체의 50% 이상을 차지하는 후각수용체(ORs)의 발현 및 기능은 비후각 부위에서 점점 더 보고되고 있다. 그러나 질병을 치료하기 위한 약물의 표적이 될 수 있는 OR은 아직 제대로 확인되지 않았다. 종양 유래 젖산은 종양 관련 대식세포(TAM)의 생성으로 이어지는 여러 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 이 연구에서 우리는 대식세포 후각수용체 Olfr78이 젖산 센서로 기능하고 대식세포-종양 축을 형성한다고 가정했다. 우리는 Olfr78+/+ Olfr78-/- 골수 유래 대식세포를 사용하여 외인성 Olfr78 발현 여부에 따라 Olfr78이 종양 유래 젖산 감지를 규명했으며, 젖산이 종양 조건 배지에서 친 종양 M2-TAM 생성을 담당하는 주요 요인임을 증명했다. Olfr78Gpr132와 함께 작용하여 젖산 유도 친 종양 M2-TAM의 생성을 매개했다. 또한, 동계 이식 Olfr78-결핍 마우스는 친 종양성 대비 증가된 항 종양성 면역세포 집단과 함께 감소된 종양 진행 및 전이를 나타냈다. 우리는 Olfr78-젖산 상호작용이 종양 진행과 전이를 감소시키고 예방할 치료 표적임을 제안한다.

 

 

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연구결과문답

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?

암 성장과 전이에 종양 관련 대식세포 (TAM)가 중요하다는 것은 암을 연구하는 사람은 누구나 알고 있다. 더불어 암 미세 환경에서 생성되는 젖산이 대식세포를 TAM으로 전환 시킨다는 것도 널리 알려져 있다. 그러나 어떻게 이런 작용이 가능한지는 거의 알려져 있지 않았다. 이번 연구 결과는 이런 과학적 공백을 매울 수 있는 작용 기전을 제시한 것이다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?

본 연구 결과를 응용하면 젖산에 의해 TAM으로 전환하는 대식세포의 분화기전을 저해 혹은 차단하여 TAM의 수를 줄임으로써 면역 활성도를 증가시켜 암의 성장과 전이를 극복할 수 있다. 전환 과정의 표적 후각수용체를 효과적으로 저해한다면 암의 성장 및 전이를 현저히 낮출 수 있는 치료제 개발을 앞당길 수 있을 것으로 기대한다. 본 연구 결과로 얻어진 이소성 후각수용체는 현 약물시장 표적의 30-40%를 차지하는 G-단백질 결합 수용체의 가장 큰 패밀리라 약물표적으로서의 가능성은 더 높다고 할 수 있다.

Q. 실용화까지 필요한 시간은?

암의 성장과 전이를 낮출 수 있는 표적 단백질이 돌출되었고 이것이 생쥐에서뿐만 아니라 표적 후각수용체의 인간 동종수용체가 같은 작용 기작을 할 것이라는 연구 결과도 제시 하였다. 더불어 암유전체 아틀란스(TCGA)에서 표적 후각수용체의 발현이 높고 낮음에 따라 환자의 생존율이 현저히 달라짐도 보였다. 많은 가능성을 제시하였기 때문에 실용화까지는 그렇게 멀지 않았을 것으로 예상한다.

Q. 실용화까지 필요한 과제는?

암 성장과 전이 억제에 대한 표적 후각수용체의 약물 표적으로서의 많은 가능성을 제시하였지만 표적 후각수용체를 특이적으로 억제할 수 있는 소형화합물 및 항체가 현재 존재하지 않으므로 표적 후각수용체에 특이적으로 결합하는 물질을 동정 및 선별하는 것이 가장 큰 과제이다.

Q. 연구를 시작한 계기와 의미는?

후각수용체는 그 이름으로 인하여 코에서의 연구에 모든 역량이 집중되어 있었다. 본 연구자도 10년 전 미국에서 코에서의 연구를 수행하였으나 2010DGIST 부임 시 새로운 분야를 개착하고 싶었으며 지금까지 진행하던 연구를 다른 각도에서 보고자 했다. 그 당시 많은 연구자가 코가 아닌 비후각조직에서의 후각수용체 연구에 매우 비판적 이였으며 회의적 이였다. 왜냐면 수용체의 발현정도가 매우 적었으며 유전체의 가장 큰 유전자 패밀리이라 유전체 분석 시 샘플의 오염이라 치부하고 많은 관심을 가지지 않은 것이 사실이다. 그러나 본 연구자는 단백질 연구로 학위를 받은 연구자로서 아무리 적은 양의 단백질이라도 어떤 특이적인 장소에서 단백질이 발현하고 있다면 반드시 생리적 기능이 있다는 믿음이 이었다. 우리 몸은 엄청난 긴 기간 동안 정교하게 다듬어져 왔기 때문에 필요 없는 단백질이 그것도 유전체의 가장 큰 패밀리 수용체가 이유 없이 발현하며 존재한다는 것은 해당 전공자로서 용납이 되지 않았다. 그것은 수 없는 기간을 묵묵히 특정 장소에서 자기 기능을 수행해 오고 있는 단백질에 대한 예의가 아니라고 생각했다. 이 같은 계기로 연구를 시작한지 벌써 10년이 지났으며 이런 많은 시간과 수고에 대한 후각수용체가 보여준 보답이 아닌가 생각한다. 더불어 주변 많은 동료들의 많은 도움과 격려가 없었다면 감히 여기까지 오지 못했을 것으로 생각되어 이 지면을 빌어 감사드립니다.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?

현 연구 결과를 기반으로 더욱 명확하게 이소성 후각수용체가 생리적 병리생리학적으로 중요하며 질병 치료와 예방에 활용 가능하다는 증명하고 싶다.

 

 

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그림설명

DGIST 구재형 교수와 경북대학교 의과대학 이병헌 교수 공동연구팀이 새롭게 규명한 종양관련대식세포(TAM) 분화 기전

 

 

 

 

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