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Research

DGIST, 노인성 근감소증의 예방 및 치료 물질 효과 규명

  • 조회. 230
  • 등록일. 2020.03.23
  • 작성자. 홍보팀

- DGIST 이윤일 박사 연구팀, 노화 및 다양한 원인의 근육 질환 개선에 활용할 수 있는 운동효과 대체 물질 개발 

 

이윤일 박사_조성천 박사
DGIST 바이오융합연구부/웰에이징연구센터 이윤일 박사, 조성천 박사(현, (주)씨위드) ⓒDGIST

 

 한국의 2016년 평균 기대수명은 82.4세이나 병 없는 건강수명은 64.9세에 불과해 17.5년의 긴 시간을 질병으로 고통 받거나 정상적인 삶을 살아가기 어렵다. 세계 5대 장수지역1) 및 백세인의 공통된 특징으로 건강 식단과 규칙적이고 강한 신체 활동의 유지가 중요하다고 알려졌다. 최근연구에서도 건강 장수를 위한 생체 활동성 개선이 절대적으로 필요함을 강조하고 있다.    

 DGIST는 바이오융합연구부/웰에이징연구센터 이윤일 박사 연구팀이 PDK1/AKT 기전 조절을 통한 인도프로펜(Indoprofen)의 노인성 근감소증 개선 효과를 밝혔다.   

 노인성 근감소증(Sarcopenia) 환자는 급속히 증가하는 추세이지만 현재까지 미국 FDA 허가 받은 치료제는 전무하다. 사노피, 노바티스, 머크와 같은 글로벌 제약사에서도 근감소증 치료제 개발을 진행 중이지만 임상에서 효과가 부족하거나 부작용을 일으키고 있다. 특히 운동을 통한 전신 항상성 유지의 메커니즘이 규명되면서 ‘운동효과 대체물질‘ 개발에 집중하고 있다.

 이에 연구팀은 운동에 의해 증가한다고 알려진 ‘PGC-1α’ 유전자의 발현을 증가시키는 운동효과 물질을 찾기 위해서, FDA 승인 받은 1,280종의 약물을 이용한 약물재배치(drug repositioning)2) 전략으로 근육세포에서 고속대용량스크리닝(High-Throughput Screening)을 진행했다. 가장 큰 PGC-1α의 발현 증가 물질로 인도프로펜을 도출하였고, 세포 수준부터 노화 동물의 개체 수준까지 근육양의 증가와 근육의 기능 증가 효과를 최초로 확인하였다. 

 노화 동물에 인도프로펜을 먹인 결과, 근육의 양과 기능이 증가하고, 근육양 증가의 주요 기전인 AKT/S6K와 근육 기능 조절의 주요 기전인 AMPK이 활성화 됐다. 즉 인도프로펜의 복용은 단백질 합성와 미토콘드리아 활성 증가를 통해서 노화 동물의 근감소증을 개선 효과가 있음을 확인했다. 나아가서 불용성(disuse) 동물모델에서도 해당 물질에 의해서 근육량과 기능 개선을 확인하였다. 

 또한 인도프로펜과 직접 결합하는 단백질을 찾기 위한 구조 예측 분석(Structure prediction analysis)3)으로 PDK1을 도출했다. PDK1을 결손 또는 과발현한 세포 및 동물 모델에서 인도프로펜의 효과가 PDK1 단백질에 의존적임을 검증했다. 즉 인도프로펜을 처리한 초기에는 PDK1/AKT/S6K의 기전을 활성화하고, 이는 장기적으로 단백질 항상성 유지를 위한 AMPK/PGC-1α 기전을 활성화했다. 이를 통해서 인도프로펜이 근육의 양과 함께 기능 증가 효과 물질임을 규명하였다.

 DGIST 바이오융합연구부/웰에이징연구센터 이윤일 박사는 “약물재배치 전략을 통해 도출한 물질의 노인 적용에 적합한 안전성과 근감소증 개선에 효과적인 운동효과 대체 물질을 찾았다”며 “이를 바탕으로 ‘인도프로펜의 사람 수준의 효과 검증’과 UGRP 학생연구팀(‘19년 우수상)과 진행 중인 ’PDK1 활성 신규 물질 탐색의 후속연구‘로 노인들의 건강 장수에 도움이 되는 연구로 발전될 수 있기를 기대한다”고 밝혔다.   

 이번 연구 결과는 DGIST 웰에이징연구센터(현, (주)씨위드) 조성천 박사와 성균관대학교 의과대학 강종순 교수 연구팀이 공동으로 연구에 참여했고, 노화분야 세계적인 최고 국제학술지 ‘JCSM (Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, IF 12.5)’ 온라인판에 2월 25일 게재됐다.

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1) 세계 5대 장수지역(Blue zone): ① Sardinia, Italy ② Okinawa, Japan ③ Ncoya, Costa Rica ④ Ikaria, Greece ⑤ Seventh Day Adventists live within Loma Linda, California

2) 약물 재배치(Drug Repositioning): 기존에 승인되어 시판되고 있는 약물 혹은 안전성 테스트를 통과한 화합물의 새로운 치료법을 발굴하는 연구 전략으로써 시간 단축과 개발 비용 절감의 장점이 있다. 

3) 구조 예측 분석(Structure prediction analysis): 컴퓨터 프로그램(본 연구 사용: PharmMapper)을 이용하여 약물과 단백질의 구조적인 결합 가능성을 예측한다. 신약 및 약물 재배치 개발 연구에서 정확한 기전 규명을 위한 목표 단백질을 밝히는데 활용한다.

 


      연구 결과 개요 

Indoprofen prevents muscle wasting in aged mice through activation of PDK1/AKT pathway
(Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, online Published on February 25th, 2020)

 

배경 
노인성 근위축 질환인 근감소증은 다양한 질병을 유발하여 삶의 질이 현저히 낮아지고, 나아가서 사망률 증가를 초래한다. 근육량 및 기능의 감소를 예방/치료하기 위한 운동효과 대체물질 개발에 대한 많은 연구가 진행되고 있다. 본 연구에서 근감소증 치료 물질로써 PGC-1α 발현 증가시키는 Indoprofen의 효과를 규명하였다. 


방법
운동에 의해 증가하는 PGC-1α 발현 증가 물질을 고속대용양스크리닝을 통해서 도출하였다. 도출한 후보 물질의 효과를 검증하기 위해서 근육 세포 모델, 노화 동물과 불용성 동물 모델에서 근육양과 기능을 평가하였다. 그리고 물질의 안전성을 검증하기 위한 심장비대와 위장관계 출혈 유무를 확인하였다. 해당 물질의 조절 기전을 찾기 위해 구조 예측 분석을 진행하였고, 도출된 PDK1의 관련성을 규명하기 위해 결손 및 과발현 모델에서 Indoprofen의 효과를 검증하였다.

 

결과
3개월의 젊은 동물과 22개월의 노화 동물(65세 노인 수준)에 Indoprofen을 복용시킨 결과, 노화 동물의 근육의 양 증가하였고 근육의 기능도 향상 되었다. 근육의 양을 증가시키기 위한 단백질 합성 프로세스를 확인한 결과, 주요 기전인 AKT/S6K의 활성을 증가시켰다. 그리고 근육의 미토콘드리아 활성 증가를 통한 근육의 기능을 조절하는 PGC-1α 발현을 증가시키는 AMPK 활성도 증가하였다. 구조 예측 분석에서 PDK1이 Indoprofen의 주요 타깃임을 도출하여 관련성을 검증하였다. 즉 약물처리 초기에 PDK1/AKT/S6K 기전 활성화가 되었고, PDK1 억제를 하면 Indoprofen에 의해서 유도되는 AKT/S6K 활성과 근육 증가 반응성이 일어나지 않음을 규명하였다. 

결론
우리의 연구에서 Indoprofen이 순차적인 PDK1/AKT/S6K와 AMPK/PGC-1α 활성화를 통해서 근육의 양과 기능을 개선함을 증명하였다. 이러한 연구 결과로,  Indoprofen이 노인성 근감소증 뿐만아니라, 다양한 근육 질환 개선을 위한 잠재적인 약물임 제안할 수 있다. 

   DOI 10.1002/jcsm.12558    

 

   관련 이미지 

[그림1] Indoprofen 근감소증 개선 검증

Indoprofen 근감소증 개선 검증

 

[그림2] Indoprofen 효과 기전 검증

Indoprofen 효과 기전 검증

 

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