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Research

뇌신경세포 신호전달 규명으로 뇌질환 치료 실마리 제공

  • 조회. 300
  • 등록일. 2020.06.12
  • 작성자. 전체관리자

DGIST 고재원 교수팀, 뇌 신호 전달을 지휘하는 시냅스 접착단백질 PTPσ 발굴

 

고재원 교수

DGIST 뇌·인지과학전공 고재원 교수

 

 DGIST는 뇌·인지과학전공 고재원 교수, 서울대학교 치의학대학원 최세영 교수 공동연구팀이 “뇌 신호 전달을 지휘하는 핵심 단백질 PTPσ를 발견했다”고 밝혔다. 해마1)의 특정 신경회로 내에서 시냅스 접착단백질 PTPσ의 새로운 작용기전을 세계 최초로 입증하여 뇌질환 치료를 위한 실마리를 제공하였다.

 알츠하이머병을 포함한 우울증, 자폐증, 조현병 등 대부분의 정신 질환이 뇌의 시냅스 접착단백질의 기능 이상과 깊은 관련이 있다는 것은 학계에서 널리 알려진 사실이다. 그러나 접착단백질의 세부 기능에 대해서는 명확하게 밝혀지지 않았다.

 뇌는 수많은 신경세포(뉴런)로 이루어져 있으며, 신경세포는 시냅스를 통해 서로 의사소통을 한다. 시냅스는 신경세포와 신경세포를 연결해주는 역할을 하는 정보전달의 기본단위로 전시냅스(presynapse)와 후시냅스(postsynapse)로 구성되어있다. 

 한 개의 신경세포는 수천 개의 다른 신경세포들과 시냅스를 형성하여 다양한 신경회로를 만들고, 이를 통해 학습, 기억 등의 모든 뇌기능을 담당한다. 

 뇌 기능이 제대로 작동하려면 신경회로가 올바르게 연결되어야 하고, 이때 시냅스가 제 기능을 해야 한다. 시냅스 기능 이상, 즉, 시냅스 접착단백질의 기능에 이상이 생기면 신경회로 연결에 문제가 생기고 뇌질환이 일어난다. 

 따라서 시냅스 접착 단백질의 기능을 온전히 알게 되면 뇌질환 치료 또는 진단을 위한 바이오마커를 발굴하는데 기여할 수 있다. 본 연구팀은 시냅스 접착단백질 중 하나인 PTPσ 조건부 녹아웃2) 마우스를 이용하여 PTPσ가 전시냅스 접착단백질로서 신경전달물질3) 방출을 지휘하는 핵심인자임을 확인하였다. 

 또한 해마 내 특정 신경회로에서 PTPσ 단백질이 후시냅스 글루탐산 수용체 반응에 영향을 주지 않음을 알 수 있었다. 이것은 PTPσ가 글루탐산 수용체 반응을 조절한다는 기존 연구들과는 다른 결과로, 동일한 시냅스 단백질이 같은 뇌영역 내 다른 신경회로에서 각기 다른 작동기전을 통해 시냅스 기능을 수행하는 새로운 시냅스 작동 모델을 제안하였다. 

 DGIST 고재원 교수는 “이번 연구는 신경계 발달에 관여하는 시냅스 접착단백질 PTPσ의 보편적 기능뿐 아니라 해마의 특정 신경회로 내 기능도 세계 최초로 입증하였다. 향후 뇌질환 치료를 위한 실마리를 제공했다는데 의미가 있다”고 밝혔다.

 이번 연구는 보건복지부와 한국보건산업진흥원이 지원하는 보건의료인재양성지원사업(세계선도의생명과학자육성)으로 수행되었으며, 국제학술지 셀 (Cell)의 자매지인 ‘iScience’에 5월 28일자로 온라인 게재됐다.

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1) 해마(hippocampus) : 기억의 저장과 상기에 중요한 역할을 담당하는 뇌영역
2) 조건부 녹아웃(conditional knockout): 특종 조직에서 특정 시간에 유전자 삭제가 이루어지도록 조작한 형질전환동물
3) 신경전달물질(neurotransmitter) : 시냅스 전달 과정에서 신경세포 간 의사소통을 위해 사용하는 물질, 전시냅스에서 나온 신경전달물질을 후시냅스의 신경전달물질 수용체가 받아 신경전달이 일어남


     연구결과개요  

PTPσ Controls Presynaptic Organization of Neurotransmitter Release Machinery at Excitatory Synapses
Kyung Ah Han, Hee-Yoon Lee, Dongseok Lim, Jungsu Shin, Taek Han Yoon, Chooungku Lee, Jeong-Seop Rhee, Xinran Liu, Ji Won Um, Se-Young Choi, and Jaewon Ko
(iScience, published on 06.26, 2020) 

 PTPσ 단백질은 진화적으로 보존되어 있으며, 신경계 발달을 매개하는 중요 인자로 알려져 있었으나, 아직까지 고등동물의 뇌 시냅스에서의 기능이 명확히 알려져 있지 않았다. 본 연구에서는 PTPσ 단백질을 특정 뇌영역내 특정 신경회로에서의 기능을 연구하기 위해 PTPσ 조건부 녹아웃 마우스를 제작하여 활용하였다. 그 결과 흥분성 시냅스 숫자가 특이적으로 감소하였고, 흥분성 시냅스 신경전달에 이상이 있음을 확인하였다. PTPσ 단백질 결손은 시냅스 소포체가 방출되는 활성부위에 제대로 위치하는데 문제가 생기는데, 이 때 전시냅스 신경세포 내 다양한 단백질들과의 결합에 관여함을 발견했다. 
 또한 전자현미경 분석을 통해 PTPσ 단백질이 결핍된 전시냅스 구조는 비정상적으로 커져있음을 확인하였다. 아울러 해마 내 특정 신경회로 (CA1-subiculum) 내 흥분성 시냅스에서 신경전달물질이 분비되는데 문제가 있음을 추가적으로 확인하였다. 하지만 해당 신경회로에서는 후시냅스 신경세포 내 글루타메이트 수용체 반응에 영향을 주지 않았다. 본 결과를 통해서 PTPσ 단백질이 전시냅스 접착단백질로서 신경전달물질 방출을 지휘하는 핵심인자임을 확인하였다. DOI 10.1016/j.isci.2020.101203  

 

     그림 설명  

[그림] PTPσ 조건부 녹아웃 마우스 해마 신경회로 내 흥분성 시냅스 숫자와 신경전달물질 방출 변화 분석

관련사진.PTPσ 조건부 녹아웃 마우스 해마 신경회로 내 흥분성 시냅스 숫자와 신경전달물질 방출 변화 분석

(그림설명) 
PTPσ 단백질을 삭제시킨 형질전환마우스의 해마 영역내 특정 신경회로에서 흥분성 시냅스 숫자와 신경전달물질 (글루타메이트) 분비가 저해됨을 분석함

 

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