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Research

중증 뇌질환 연구를 위한 신경세포 전달 마이크로로봇 개발

  • 조회. 367
  • 등록일. 2020.10.04
  • 작성자. 홍보팀

DGIST 최홍수 교수팀, 체외환경에서 무선제어방식으로 세포 손상을 최소화해 신경망을 연결하는 마이크로로봇 개발 
중증 뇌질환인 치매, 뇌전증 등 신경계 질환 연구에 큰 역할 기대 

 

최홍수 대구경북과학기술원(DGIST) 로봇공학전공 교수(오른쪽)와 제1저자 김은희 박사과정생(가운데), DGIST-ETH 마이크로로봇 연구센터 김진영 선임연구원(왼쪽)이다.

 DGIST는 로봇공학전공 최홍수 교수 연구팀이 체외 환경에서 원하는 위치에 정밀하게 신경세포를 전달해 신경망을 연결하는 신경세포 전달용 마이크로로봇을 개발했다고 4일(일) 밝혔다. 이번 연구 성과는 향후 중증 뇌질환인 치매나 뇌전증 등 다양한 신경계 질환 연구에 큰 역할을 할 것으로 기대된다.

 인체 조직의 치료를 위해 약물 치료, 수술 등이 가능한 마이크로로봇 기술 연구가 각광받고 있다. 마이크로로봇은 외부 자기장을 통한 무선제어로 세포나 약물을 낭비 없이 정교하게 전달 가능하다. DGIST 최홍수 교수 연구팀은 이러한 마이크로로봇의 장점을 활용해 신경세포 전달 및 신경망 연결이 가능한 플랫폼 개발에 성공했다. 

 연구팀의 마이크로로봇은 3D 레이저 리소그라피1) 공정을 통해 300마이크로미터(1마이크로미터는 100만분의 1미터)의 길이로 제작됐고, 로봇몸체에 신경세포를 배양할 수 있도록 5마이크로미터 사이즈 패턴의 홈을 만들었다. 구조체는 자기장 구동 및 생체적합성을 위해 니켈과 산화 티타늄 박막의 금속 증착 공정을 거쳤다.

 연구팀은 마이크로로봇의 신경망 연결 능력을 검증하기 위해 신경세포가 내는 전기신호 측정 시스템인 ‘다중 전극 어레이(Microelectrode array, MEA)’ 칩 위에 각각의 해마 신경세포들을 따로 분리시켜 배양했다. 그리고 마이크로로봇 몸체에 해마 신경세포를 배양 후, 칩 위의 해마 신경세포들을 연결하기 위해 마이크로로봇을 이동시켰다. 신경세포를 실은 마이크로로봇은 빠르게 움직여 분리된 신경세포들 사이를 연결했고, 두 신경세포에서 오가는 전기신호를 확인했다. 이를 통해 원하는 패턴으로 신경망의 연결이 가능함을 최초로 확인했으며, 다수의 신경세포를 연결해 생리학적 기능을 분석할 수 있음을 증명했다.

 DGIST 로봇공학전공 최홍수 교수는 “이번 연구성과는 마이크로로봇이 체외 신경세포를 원하는 방식으로 연결할 수 있어, 다양한 신경계 질환 연구를 위한 기능적인 생체신호 분석이 가능하다. 신경세포의 전기생리학적 분석을 기반으로 하는 다양한 응용 연구에 활용 가능할 것으로 기대한다”면서, “후속 연구를 진행해 마이크로로봇을 다양한 의공학적 용도로 활용할 수 있도록 노력하겠다”고 소감을 밝혔다.

 이번 연구는 최홍수 교수팀과 DGIST-ETH 마이크로로봇 연구센터 김진영 선임연구원 및 뇌·인지과학전공 유성운 교수팀이 한국뇌연구원(KBRI) 라종철 교수팀과 융복합공동연구로 진행됐다. 연구 결과는 세계적 학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’ 9월 25일자 온라인 게재됐으며, 과학기술정보통신부와 DGIST의 지원으로 수행됐다.

 

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1) 3D 레이저 리소그라피 : 100fs의 짧은 펨토초 펄스를 가지는 780nm파장의 레이저를 감광제에 조사하여 노광하는 방식으로, 마스크 없이 3D 구조를 가지는 정교한 구조물 제작이 가능한 공정.

 

 

     연구결과개요 

A magnetically actuated microrobot for targeted neural cell delivery and selective connection of neural networks
Eunhee Kim, Sungwoong Jeon, Hyun-Kyu An, MehrnooshKianpour, Seong-Woon Yu, Jin-young Kim, Jong-Cheol Rah, and Hongsoo Choi
(Science Advances(IF:13.116), 6, abb5696 (2020) 25 September 2020)

 

  본 논문에서는 선택적인 신경 네트워크 형성 및 연결을 위한 마이크로로봇을 개발하였다. 마이크로로봇의 표면에 마이크로 패턴 구조를 가지도록 설계하여 마이크로로봇에 배양된 신경세포가 정렬된 축색 돌기를 형성할 수 있음을 보여주었다. 또한 분리된 신경세포패턴 영역 사이에 자기장으로 마이크로로봇을 이송 및 배양하여 형태학적으로 연결된 신경 네트워크 형성이 가능하였다. 특히, 마이크로로봇으로 연결된 세포 패턴에서의 전기 생리학적 신호 전파는 마이크로로봇을 통해 형성된 신경 네트워크가 기능적으로도 연결된 신경 활동을 보여줌을 검증하였다.
 신경돌기의 성장 및 정렬을 조절하기 위한 마이크로 사이즈의 정밀한 마이크로 패턴 구조를 가진 마이크로로봇을 제작하기 위해 이광자중합반응(Two photon polymerization)을 통한 3차원 레이저 리소그라피 (Laser lithography)가 가능한 나노스크라이브(Nanoscribe)를 사용하였다. 제작된 구조체에 자기장 구동 및 생체적합성을 위해 니켈과 산화 티타늄 박막을 금속 증착 공정으로 형성하였다.
 마이크로로봇을 통한 신경세포 연결성 확인을 위해 일차 해마 신경세포(Primary hippocampal neuron)를 이용하여 세포 패턴을 형성한 후, 세포가 부착된 마이크로로봇을 자기장 제어 시스템으로 구동하여 세포 패턴 사이로 위치시켰다. 이후 마이크로로봇을 통한 신경 네트워크의 형태학 및 기능적 연결을 검증하기 위해 공초점 형광 현미경(Confocal fluorescence micrcoscopy)과 다중 전극 어레이(Microelectrode array: MEA) 시스템을 사용하여 실험을 진행하였다.
 다중 전극 어레이에 배양된 세포 패턴을 마이크로로봇으로 연결 후, MEA 전극의 전기 자극으로 신경 네트워크의 기능적인 연결성을 확인하였다. 마이크로로봇이 없는 세포 패턴 영역에서는 세포 패턴 내에서만 신호전달이 발생하는 반면, 마이크로로봇을 통해 연결된 세포 패턴들 사이에서는 두 패턴이 서로 연결되어 신호 전파가 일어나는 것을 확인하였다. 
 본 연구에서는 자기장 제어를 통해 신경세포를 전달하여 선택적인 신경 네트워크를 형성할 수 있는 마이크로로봇을 성공적으로 개발하였다. 마이크로로봇을 통해 연결된 신경 네트워크는 구조적인 연결뿐만 아니라 기능적인 연결이 가능함을 보여줌으로써, 개발된 마이크로로봇이 체외 (in-vitro) 환경에서 원하는 위치에 선택적으로 신경 네트워크를 정확하게 형성하거나 제어할 수 있는 플랫폼 및 다양한 응용에 활용할 수 있을 것으로 기대된다. 
DOI10.1126/sciadv.abb5696

 

 

     연구성과문답 

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
신경 네트워크 체외 모델은 네트워크 구조의 단순성과 물리적 및 화학적 환경의 제어 가능성으로 인하여 신경 연결의 재구성 및 모방 수단으로 사용되어 왔다. 기존의 능동형 신경 네트워크 형성 연구들에서는 마이크로 파이펫이나 미세 트위져 등을 사용한 직접적인 접촉식 방식을 사용한 반면, 본 연구에서는 외부 자기장을 이용한 무선 제어를 통해 마이크로로봇으로 세포 손상을 최소화하면서 정교하고 정밀한 신경 네트워크 모델을 구현해 냈다는 것이 큰 성과이다. 신경세포의 비등방성 신경돌기의 성장을 제어할 수 있는 마이크로 크기의 미세 패턴을 마이크로로봇에 적용하여 신경돌기 정렬을 보여주었으며, 무엇보다도, 기존 마이크로로봇 연구들은 세포 및 약물 전달 능력을 보여주는데 주목한 반면, 본 연구에서는 마이크로로봇을 통해 전달 및 연결된 신경세포들 사이에서 기능적인 연결 형성이 가능함을 성공적으로 보여주었다. 이로써 체외 신경 네트워크 모델에서 다양한 생리학적 표현형 및 기능 분석 가능성을 보여 주었다는데 중요한 의미가 있다.

 

Q. 어디에 쓸 수 있나?
연구팀이 개발한 신경세포 전달 및 신경 네트워크 연결을 위한 자기장 구동형 마이크로로봇은 자기장을 이용해 체외 신경 네트워크 모방이 가능하고, 뿐만 아니라 다중 전극 어레이를 통한 세포의 생체신호 기록이나 전기적 자극으로 마이크로로봇을 통한 신경 네트워크 분석이 가능하다. 마이크로봇의 크기에 따라 세포 수준의 신경 네트워크 제어 및 분석이 가능하므로 다양한 신경 네트워크 모델 구현이 가능할 것으로 기대된다. 따라서 본 연구를 기반으로 능동적인 신경 네트워크 형성에서부터 그에 대한 평가까지 효과적으로 수행이 가능하므로 안정적인 연구 및 분석을 수행할 수 있을 것으로 기대된다. 

 

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?
본 연구팀은 이번 연구를 통해 마이크로로봇을 이용한 능동적인 체외 신경 네트워크 모델 구현 가능성을 확인하였으며, 이 결과를 바탕으로 마이크로로봇 신경 네트워크, 체외 분석 플랫폼, 마이크로로봇 (전)임상 적용 방안에 대해 지속적으로 연구하고 있다. 실용화를 위해서는 다양한 신경세포 배양환경 구축 및 정밀 제어를 위한 다양한 마이크로로봇 개발 등에 대한 연구 개발이 필요하므로 앞으로도 추가적인 기초연구 이후 연구용 시스템 실용화를 위해 노력할 예정이다. 상용화 시기는 관련 기술의 성숙도와 기존 뇌공학 및 뇌과학 연구자들의 본 기술에 대한 요구가 어느 정도인지에 따라 결정될 것으로 보인다. 
이번 연구는 신경세포 기반 세포 전달 및 신경 네트워크 형성을 위한 마이크로로봇의 가능성을 보여준 원천연구로써, 실용화를 위해서는 뇌 부위 및 질환에 따른 다양한 형태의 마이크로로봇 개발, 정밀 위치 제어를 위한 자기장 시스템 개발, 마이크로로봇 이미징 시스템 개발 등이 필요하다. 마지막으로 마이크로의료로봇 통합 시스템을 이용한 더욱 다양한 생리학적 환경에서의 마이크로로봇 기반 치료 세포 전달 평가가 필요하다. 이를 위해 산학연병협력연구를 진행할 예정이며, 관련 정부부처의 적극적인 지원도 희망하고 있다. 

 

Q. 연구를 시작한 계기는?
마이크로로봇은 외부 자기장을 사용하여 세포 및 약물 전달을 통한 정밀제어 및 표적치료를 통한 치료 효과의 극대화를 위해 많은 연구가 진행되고 있다. 특히 최근에는 다양한 체내외 환경 및 실제 조직과 유사한 환경에서 세포 전달 및 표적 전달 능력을 증진시키는 연구가 주목받고 있는데, 신경세포 전달을 통한 인공 신경 네트워크를 형성하고 궁극적으로는 마이크로로봇 사용자가 선택적이며 능동적으로 인공 신경망을 만들 수 있도록 연구를 시작했다. 이는 인공지능, 뇌과학, 뇌공학 등의 다양한 연구자들이 인공 신경망을 활용하는 연구에 사용될 수 있는 기반기술이라고 판단했기 때문이다. 

 

Q. 어떤 의미가 있는가?
연구팀이 개발하고자 하는 신경세포 전달을 위한 자성 마이크로로봇의 제작, 제어, 응용 기술은 ICT, BT, NT, RT 등 첨단기술 복합체로 원천기술 획득이 가능하며, 고령화 사회를 대비해 인류 복지에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다. 향후 추가 연구를 수행해 창의적이고 혁신적인 마이크로로봇을 통하여 기존 기술의 한계를 극복해 다양한 원천 및 응용 연구에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

 

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?
마이크로로봇을 이용한 다양한 의공학적 연구가 기존의 치료방법을 개선하고 한계점을 뛰어넘길 바란다. 우리 연구팀의 연구결과가 다양한 목적으로 의료 현장에서 실제로 활용돼 새로운 진단 및 치료기술로 인류 복지에 이바지 할 수 있기를 바란다. 현재는 원천연구 수행을 통해 세계적 경쟁력을 확보했고, 앞으로도 정부 부처의 적극적인 지원으로 충분한 기초연구 및 응용연구를 통해 사업화 기반을 마련하고자 한다.

 

 

     그림설명 

[그림 1] 신경세포 전달 마이크로로봇 이미지. 마이크로로봇에 올려진 신경세포가 마이크로 패턴을 따라 배양되는 모습을 형광이미징으로 나타내고 있다.

(그림설명) 
마이크로로봇이 없는 세포 패턴의 광학이미지(A) 및 공초점 형광이미지(B). 신경세포가 배양된 마이크로로봇으로 연결된 세포 패턴의 광학이미지(C) 및 공초점 형광이미지(D)를 나타냄.
 
[그림 2] 해마 신경세포가 배양된 마이크로로봇을 이송하여 분리된 신경망을 모방한 세포패턴을 연결한 결과와 마이크로로봇이 없는 패턴에서 신경돌기 정렬성 비교 결과
 
 
(그림설명)
(E,F,G) 마이크로로봇 유무에 따른 세포 패턴에서 마이크로로봇에서의 신경세포 성장이 세포패턴 내에 존재하는 성장보다 유의미하게 신경돌기가 정렬되어 있음을 나타냄
 

[그림 3] 다중 전극 어레이(Microelectrode array, MEA)에 분리된 신경 네트워크 형성 후 세포 패턴 사이로 마이크로로봇 이송한 결과 및 자발적인 전기 생리학적 신경 활동 기록 결과

(그림설명) 
(A) 다중전극어레이에서 세포패턴 형성 후 1일 간 배양한 신경세포가 부착된 마이크로로봇을 자기장 제어로 구동해 세포 패턴사이로 배치한 결과
(B) MEA에서 마이크로로봇으로 연결된 세포 패턴을 17일간 배양 후, 자발적인 전기 생리학적 신경 활동 기록 결과 
(C) 신경활동 결과 이미지와 실체현미경 이미지가 겹쳐진 확대사진
 

[그림 4] 다중 전극 어레이(Microelectrode array, MEA)를 이용한 전기 자극으로 마이크로로봇이 없는 세포 패턴과 마이크로로봇으로 연결된 세포 패턴에서 전기 생리학적 신호 전파를 기록한 결과

(그림설명) 
(A, B) 마이크로로봇을 이용한 세포 패턴 연결이 없기 때문에 구역 1에서 구역 2로 신호 전파가 관찰되지 않음. 
(C, D) 마이크로로봇을 이용하여 세포 패턴이 연결 후, 구역 3에 전기 자극을 가하였을 때 구역 4로 신호가 전달됨을 관찰함. 
(E, F) 마이크로로봇로 연결된 세포 패턴에서 마이크로주변의 세포를 전기 자극하였을 시 구역 3과 구역 4의 양방향으로 신호가 전달됨을 관찰함.
 
 
 
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