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Research

간질 발생에 영향을 주는 뇌 신경 조절 물질 발견

  • 조회. 666
  • 등록일. 2021.12.22
  • 작성자. 대외협력팀

DGIST 서병창 교수 연구팀, KCNQ2 칼륨 채널 단백질에 의해 간질이 발생하는 메커니즘 규명

유아의 뇌전증 치료 물질 개발에 새로운 단초 제시해

 

[DGIST 뇌‧인지과학전공 서병창 교수]

 

 DGIST(총장 국양) ·인지과학전공 서병창 교수팀은 칼륨이온 채널의 일종인 KCNQ2의 발현이 microRNA의 한 종류인 ‘miR106b’에 의해 조절된단 것을 발견했다. 추가적으로, 비정상적으로 miR106b가 과다 생성되며 KCNQ2 내 단백질 발현을 억제하고, 이는 결국 뇌신경세포의 활성전위 생성 촉진과 간질(뇌전증)로 이어지는 원리도 함께 발견해, 향후 관련 치료 물질 개발의 단초를 제공할 것으로 보인다.

 ‘KCNQ2’‘KCNQ3’는 채널 내 생성되는 단백질을 이용해 칼륨이온만 통과하도록 하는 칼륨이온 채널로, 뇌의 대뇌피질과 해마 등에서 발현되어 뇌신경세포의 활성전위 생성과 조절에 중요한 역할을 담당한다. 특히 채널의 발현이 억제되거나 돌연변이가 되면 칼륨이온이 정상적으로 배출되지 못하며 활성전위의 발생 빈도가 증가해, 간질이나 발작으로 이어진다. 이와 관련된 여러 연구들이 있어왔지만, 뇌신경세포에 있는 KCNQ2KCNQ3내에서 단백질이 생성되고 이 단백질이 어떠한 원리에 따라 간질 발생에 관여하는지에 대해서는 자세히 규명되지 못했었다.

 DGIST 서병창 교수팀은 이번 연구를 통해 정상적인 뇌신경세포의 KCNQ2KCNQ3 채널 내 단백질 합성 조절 원인과 그 작용방식에 대한 연구를 진행했다. 그 결과, 연구팀은 KCNQ2KCNQ3 중에서도 KCNQ2 채널 내 단백질이 생성되는데 있어 microRNA의 한 종류인 miR-106b가 중요한 조절자로 작용하고 있다는 사실을 규명했다. 또한 서병창 교수팀은 해당 연구결과를 토대로 뇌신경세포의 활성전위의 빈도를 낮추는 저해제를 성공적으로 개발해, 향후 간질 발생을 조절할 수 있는 가능성도 더불어 제시했다.

 특히 연구팀은 생물정보학(Bioinformatics) 기술을 이용, KCNQ2 채널에 결합하는 microRNA 탐색을 위한 연구를 진행했다. 그 결과, microRNA miR-106b가 강하게 결합한다는 사실을 발견했다. 또한, 연구팀은 연구를 통해 아이가 태어나면서부터 miR-106b의 생성량이 점차적으로 줄어들며, KCNQ2는 그 생성이 도리어 증가하는 것을 관찰하는 데에도 성공해, 인간의 전반적인 신경의 활성이 향상되는 원리 파악에도 큰 성과를 거두었다고 평가받고 있다.

 DGIST 인지과학전공 서병창 교수는 이번 연구는 유아기 뇌전증 발생의 원인인 KCNQ2KCNQ3 칼륨 채널의 발현 및 작용 기전을 이해하는데 중요한 기틀을 제시하는 연구다향후 뇌전증의 치료기전을 연구와 KCNQ2와 관련된 신경병증성 통증의 치료 물질 개발에 단초를 제공할 것으로 기대된다고 했다.

 한편, 이번 연구 성과는 관련 분야 국제학술지인 미국 국립과학원 회보(Proceedings of National Academy of Sciences U.S.A)’ 온라인판에 1117() 게재됐다. 이번 연구에는 교신저자로 DGIST ·인지과학전공 서병창 교수의 주도하에 ANLBio의 김기태 박사가 함께 참여하였고, 공동 제1저자로 DGIST ·인지과학전공 김권우 박사가 참여했다.

 

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연구결과개요

Posttranscriptional modulation of KCNQ2 gene expression by the miR-106b microRNA family

Kwon-Woo Kim, Keetae Kim, Hee-Jin Kim, Byeol-I Kim, Myungin Baek, and Byung-Chang Suh

(PNAS, on-line published on November 17th , 2021)

KCNQ2/KCNQ3 채널은 두 가지 채널단백질이 결합하여 하나의 칼륨 채널을 형성한 이형단백질체로, 세포막 전위차에 의해 열려 칼륨 이온의 세포외 배출에 관여하고 있다. 따라서 이 채널이 억제되거나 돌연변이가 되면 칼륨이온의 배출이 정상적으로 되지 못함으로 신경세포의 탈분극을 유도하고 활성전위의 생성을 촉진함으로 결국 간질현상을 유도하게 된다. 우리는 정상적인 뇌신경세포에서 KCNQ2KCNQ3 채널단백질의 합성을 조절하는 인자를 찾고 그들의 작용기전을 연구하고자 하였다.

본 연구에서는 Bioinformatics(생물정보학) 기술을 이용하여 KCNQ2KCNQ3 채널유전자에 결함하는 microRNA를 탐색하였고, 그 결과 KCNQ2 mRNAmiR-106b이 강하게 결합한다는 사실을 발견하였다. 또한 miR-106b의 결합은 KCNQ2 단백질 합성을 억제하고, 신경세포에서 활동전위의 발생 빈도를 증가시킴을 확인하였다.

나아가, miR-106b의 생성은 출생과 더불어 서서히 줄어들고, 반대로 KCNQ2의 생성은 출생후 증가한다는 것을 확인함으로, miR-106b가 태아시기에는 KCNQ2 mRNA에 결합해서 그 단백질 발현을 억제하고, 출생후 miR-106b가 감소함으로 KCNQ2 생성량이 증가함으로 전반적인 신경의 활성이 향상되는 원리를 알 수 있었다.

마지막으로 miR-106b 저해제를 개발하여 처리해본결과 KCNQ2의 발현을 증가시킴으로 활성전위 발생빈도를 감소시킬수 있음을 확인하였다.

이번 연구결과는 유아기 뇌전증 발생의 원인인 KCNQ2/KCNQ3 칼륨 채널의 발현 및 작용 기전을 이해하는데 중요한 기틀을 제시하며, 뇌전증의 치료기전을 연구하는 데 있어서 큰 도움을 줄 것을 기대된다. 또한, KCNQ2와 관련된 신경병증성 통증의 치료 물질 개발에 단초를 제공할 것으로 기대된다.

 

 

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연구결과문답

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?

KCNQ2/KCNQ3 채널의 발현 기전에 대해 새로운 원리를 규명함으로 새로운 조절원리 또는 치료원리를 제시할 수 있었다. KCNQ2 채널 단백질 발현에 microRNA가 관여하고 있다는 것을 처음으로 보고하였으며, 특히 정상적인 발생과정에서 KCNQ2/KCNQ3 채널의 증가에 따른 microRNA의 감소가 그 원인임을 증명하였다. 나아가 관련 miR-106b의 저해제를 개발하고 테스트하여 본 결과 KCNQ2의 생성을 향상시키고 신경활성전위의 발생을 억제함을 확인함으로 간질의 치료제로 적용할 수 있음을 확인하였다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?

KCNQ2/KCNQ3 채널의 비정상적인 억제는 유아간질(BFNC)의 발생과 밀접한 관련이 있다. 본 연구에서 KCNQ2를 억제하는 miR-106b의 작용을 막는 저해제를 개발함으로, KCNQ2의 활성을 높이고 나아가 간질의 발생을 억제할 수 있는 치료제 개발로 적용할 수 있음을 제시하였다

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?

이번 연구는 세포 수준에서 분자적 메커니즘을 확인 한 경우이기 때문에 추후에 더 상위 개념인 동물 모델과 임상시험을 통해, miR-106b 억제제처리에 의해 간질을 제어할 수 있는 연구가 추가된다면 실용화를 이룰 수 있으리라 생각된다

Q. 연구를 시작한 계기는?

KCNQ2/KCNQ3 채널은 그 기능이 잘 밝혀진 중요채널이지만 채널 단백질 합성과 관련된 기전에 대해서는 명확히 알려진 바가 없었다. 이에 합성 조절 원리를 더욱 자세히 살펴보았고, microRNA가 관여하고 있음을 처음으로 확인하였다

Q. 어떤 의미가 있는가?

KCNQ 채널에 의한 간질 발생과 치료기전 연구에 큰 영향을 줄 것으로 생각된다. 특히 최근 연구에 의하면 성인 간질 환자에서도 miR-106b의 발현양이 올라가 있음이 보고되었는데, 이러한 miR-106b 상승이 아마도 KCNQ2의 발현을 억제하고 그 결과 간질의 발생을 유도하는 것으로 추측해 볼 수 있다. 따라서 아직 그 원인이 명확히 밝혀지지 않은 성인 간질환자의 간질조절에도 우리의 연구결과를 적용하여 그 현상을 조절할 수 있을 것으로 생각된다

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?

이번 연구결과를 바탕으로 KCNQ2 관련 간질의 치료 약물 개발에 도움을 제공하고 싶다.

 

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그림설명

[그림 1] KCNQ2 채널에 결합하는 microRNA의 종류 및 결합 위치

(그림설명) 
KCNQ2 mRNA의 3‘-UTR에 결합하는 microRNA의 종류들과 결합 위치. 세 개의 bioinformatics 프로그램을 통해 KCNQ2 mRNA에 결합하는 microRNA를 찾았으며, 그들은 모두 miR-106b family에 속하는 것임을 확인함.

 

[그림 2] TuD miR-106b의 개발과 KCNQ2 단백질 합성에 미치는 효과

(그림설명) 
miR-106b를 억제하는 TuD miR-106b를 합성하고 그 효과를 측정함. 신경세포에 TuD miR-106b를 발현하였을 때 KCNQ2 단백질의 양이 증가함을 확인함. 반대로 Precursor를 통해 miR-106b의 발현양을 높이면 KCNQ2 단백질 양이 감소함을 확인함. 결국 TuD miR-106b를 통해 KCNQ2 단백질 발현양을 높임으로 KCNQ2/3 채널활성을 높이고 나아가 간질의 발생을 억제할 수 있음을 제시함.

 

 

 

 

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