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Research

콧물 검사로 알츠하이머성 치매 조기 진단하는 신개념 기술 개발

  • 조회. 409
  • 등록일. 2020.07.22
  • 작성자. 홍보팀

DGIST 문제일 교수 연구팀, 환자 콧물에서 알츠하이머성 치매의 핵심 바이오마커 발현 확인
향후 진단키트 개발로 저렴한 비용으로 조기 검사 가능, 막대한 사회적 비용 절감 기대   

 

관련사진1. 뇌‧인지과학전공 문제일 교수(왼쪽)과 제1저자인 손고운 석박사통합과정생(오른쪽)

▲ 뇌‧인지과학전공 문제일 교수(왼쪽)과 제1저자인 손고운 석박사통합과정생(오른쪽)

 

 콧물 검사로 알츠하이머성 치매 환자를 조기 선별할 수 있는 새로운 기술을 국내 연구진이 개발했다. 치매 진단을 위한 획기적인 전환점이 될 것으로 기대된다.

 DGIST는 뇌‧인지과학전공 문제일 교수 연구팀이 치매 환자의 콧물에서 알츠하이머성 치매의 핵심 바이오마커1)인 아밀로이드-베타(Amyloid-β)의 응집체 발현량이 증가하는 것을 규명했고, 간단한 콧물시료 검사로 치매환자를 조기 선별할 수 있는 기술 기반을 마련했다.

 최근 대한민국은 급격한 고령화와 함께 치매환자 수가 빠르게 증가하고 있다. 국립중앙의료원 중앙치매센터 2019년 보고서에 따르면, 만 60세 이상의 노인 인구 중 치매환자 수는 7%가 넘는 약 82만 명을 차지하고 있다. 이 때문에 매년 16조 원의 치매환자 관리비용이 발생하며, 2050년에는 현재의 약 4배의 치매환자와 8배에 달하는 치매환자 관리비용이 필요할 것으로 예측된다.

 이들 치매환자의 70%는 가장 대표적인 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머성 치매를 앓고 있으며, 이 중 약 60%는 치매 정도가 경미한 최경도 및 경도 환자들이다. 치매의 근원적 치료법이 없는 상황에서 경미한 치매 상태를 조기에 발견하면 증세 악화를 막거나 지연가능하다. 현재 출시된 치매 치료제들도 적절한 시기에 투여해야만 효과를 나타낼 수 있기 때문에 알츠하이머성 치매를 초기에 진단하는 것이 매우 중요하다. 하지만 고비용의 뇌영상 촬영이나 환자의 고통을 수반하는 뇌척수액 시료채취가 필요한 침습적인 검사법 등 때문에 초기 진단이 쉽지 않은 실정이었다. 

 이에 문제일 교수 연구팀은 알츠하이머성 치매 초기에 나타나는 후각기능의 이상에 주목하고 환자의 콧물 시료를 통해 알츠하이머성 치매의 핵심 바이오마커인 수용성 아밀로이드-베타 응집체 검출에 성공했다. 그리고 단백질 발현 여부를 확인하고자 면역블롯 분석을 이용해 경도(mild) 및 중등도(moderate) 정도의 인지저하를 가진 환자 그룹과 동 연령대 정상 대조군 그룹 사이의 유의한 차이를 확인했다. 이를 통해 환자들의 콧물에 아밀로이드-베타의 응집체 발현이 더 높다는 것을 확인했다. 

 연구팀은 이를 증명하고자 지난 3년 간 종단 코호트 연구2)를 수행하며 콧물 속에 더 높은 응집체 발현을 보인 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해 3년 이내에 인지능력이 더욱 악화됨을 확인했다. 따라서 콧물에서 감지되는 아밀로이드-베타 응집체의 양에 따라 향후 알츠하이머성 치매 진행의 심각도를 미리 예측할 수 있다는 점도 추가로 규명했다.

 뇌‧인지과학전공 문제일 교수는 “많은 분들이 치매 초기관리에 필요한 골든타임을 놓치는 경우가 많다”며, “이번 연구성과를 활용해 조기선별키트를 개발 중이며, 이를 통해 저렴한 비용으로 조기 검사를 받게 되어 환자와 보호자들에게 희망을 주고 국가적으로도 사회적 비용을 절감하길 기대한다”라고 소감을 밝혔다.

 이번 연구는 가천대학교 이영배, 장근아 교수, 경희대학교 황교선 교수, 연세대학교 김영수 교수 연구팀과 공동연구로 진행됐으며, 세계적 학술지 ‘사이언티픽 리포트(Scientific Report)’에 7월 8일 온라인 게재됐다. 아울러 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는‘바이오·의료기술개발사업’으로 수행됐다.

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1) 바이오마커(bio-marker) :단백질이나 DNA, RNA, 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표
2) 종단 코호트 연구(longitudinal cohort study) : 시간 경과에 따라 반복된 관찰을 포함하는 상관관계 연구로 구성원이 변하지 않는 특정한 모집단을 대상으로 함.


 

     연구결과개요   


Longitudinal profiling of oligomeric Aβ in human nasal discharge reflecting cognitive decline in probable Alzheimer’s disease
(알츠하이머 치매로 인한 인지력 감퇴를 반영하는 인간 콧물 속 아밀로이드β 응집체 프로파일의 종단 분석 연구)
Seung-Jun Yoo, Gowoon Son, Jisub Bae, So Yeun Kim, Yong Kyoung Yoo, Dongsung Park, Seung Yeop Baek, Keun-A Chang, Yoo-Hun Suh, Yeong-Bae Lee, Kyo Seon  Hwang, Young Soo Kim, CheilMoon
(Scientific Reports, online Published on July 8th, 2020)

후각장애와 알츠하이머성 치매 간 밀접한 연관관계가 있다는 임상적 증거가 있지만, 콧물 속 바이오마커를 기반으로 알츠하이머성 치매 진단 가능성을 타진해보기 위한 연구를 수행하였다. 본 연구에서는 먼저 단백체 분석을 통해 환자의 콧물에서 알츠하이머성 치매의 핵심 바이오마커인 수용성 아밀로이드-β(Aβ)를  확인하였다. 그런 다음 Aβ 응집체의 면역블롯 분석을 통해 경도와 중등도 정도의 인지 저하(n = 39)를 가진 환자 그룹과 동 연령대 정상 대조군 그룹(n = 21) 사이의 유의한 차이를 발견하였다. 다시 자체 표준 방법과 마이크로전자 센서시스템을 이용하여 두 그룹 간 Aβ 응집체 발현 수준을 검증하였다. 모든 피험자는 그룹화를 위해 간이치매검사(Mini-Mental State Examination, MMSE), 임상치매척도(Clinical Dementia Rating, CDR), 전반적퇴화척도(Global Deterioration Scale, GDS) 검사를 받았다. 정상 대조군에 비해 MMSE가 낮고 CDR이 높으며 GDS가 높은 알츠하이머성 치매 피험자에서 높은 수준의 Aβ 응집체 발현이 관찰되었다. 또한, 경도(mild)와 중등도(moderate) 정도의 인지 저하를 가진 환자 그룹은 각각 12-mer Aβ*56 및 15-mer AβO라는 두 가지 형태의 Aβ 응집체 구성 차이로 구별할 수 있다. 흥미롭게도 종단 코호트 연구를 통해 콧물 속에 높은 Aβ*56 수준을 가진 초기 AD 환자들은 인지능력이 3년 이내에 중간 단계 AD로 악화되었음을 확인했다. 우리의 연구는 콧물에 존재하는 Aβ 응집체 단백질이 알츠하이머성 치매의 바이오마커로서의 활용 가능성을 제시하였으며, 향후 진행될 인지능 감소의 지표로 활용될 수 있음을 보여주었다. DOI 10.1038/s41598-020-68148-2
 

 

     연구결과문답  

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
기존의 알츠하이머 치매 검사는 고가의 비용을 요구되는 뇌영상 촬영이나 피험자에게 시료채취에 고통을 수반하는 뇌척수액 대상의 침습적인 검사법 등에 의존한 반면, 이번 연구결과는 시료 채취가 간편한 콧물을 활용하여 저비용이고 비침습적인 방법으로 알츠하이머 치매 진행단계를 구별할 수 있다는 점과 콧물에서 감지되는 ‘아밀로이드-베타’ 단백질의 양에 따라 향후 알츠하이머 치매 진행의 심각도를 미리 예측할 수 있다는 점이 가장 큰 차이점이다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?
이번 연구를 통해 알츠하이머 치매 조기진단법 개발 등에 활용할 수 있는 과학적 근거를 제공했다. 즉 콧물을 활용하여 간편한 알츠하이머성 치매 조기선별 기술에 필요한 원천기술을 확보하는 과학적 근거를 마련했다. 

Q. 실용화까지 필요한 시간은?
DGIST는 이미 관련 국내외 지적재산권을 확보하고 있으며 내부 실용화 지원사업을 통해 알츠하이머 조기선별 키트 시작품 개발을 목표로 연구를 진행 중에 있다. 

Q. 실용화를 위한 과제는?
실험실 수준에서 달성한 알츠하이머 치매 구별능을 상용제품 수준으로 끌어올리기 위한 최적화 연구가 뒤따라야하며, 또한 상용화를 위해서는 바이오마커를 감지하는 우수한 항체를 확보하는 과제가 시급하다.

Q. 연구를 시작한 계기는?
알츠하이머 치매가 후각 능력 감퇴를 유발한다는 연구결과를 처음 접하고, 이에 관련된 메카니즘을 규명해보고자 국내 치매 연구분야 전문가인 가천대학교 서유헌·장근아 교수 연구팀과 함께 연구를 시작하게 됐다.

Q. 어떤 의미가 있는가?
대표적 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머 치매는 인지능력이 현격히 떨어져 행동학적으로 구별이 가능한 중증 단계로 진행되면, 치료전략 수립이 어렵고 이로 인한 환자케어에 대한 높은 사회적 비용이 요구된다. 그러나 현재 알츠하이머 진단기술은 뇌영상 촬영과 같이 고가이거나 뇌척수액 채취와 같은 고통스럽고 침습적이며 전문의료진의 도움이 필요하다. 이런 이유로 개발도상국은 선진국(진단기술 접근성: 50%)에 비해 매우 낮은 초기 알츠하이머 치매 검사가 이뤄지고 있다(진단기술 접근성: 10%). 또한 검사비용 장벽으로 외부 증상이 드러나지 않는 초기에 검사를 받는 경우도 낮은 편이다. 이번 연구를 통해 콧물이라는 비침습적인 체액시료를 활용해 알츠하이머 치매를 선별할 수 있는 기술을 개발해, 향후 저가의 간편한 알츠하이머 치매 진단기술 개발의 가능성을 열어 검사의 장벽을 획기적으로 낮출 수 있다는 점에 매우 큰 의의가 있다 하겠다. 조기에 알츠하이머 치매를 선별하여 치료전략을 수립하면 사화적 비용을 획기적으로 줄일 수 있기 때문이다. 또한 기존의 다양한 바이오마커 검출 플랫폼들을 활용하여 빠른 시일 내에 의료현장의 니즈에 맞는 기술개발이 이어질 것으로 기대한다. 

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?
이번 연구의 결과를 활용해 저가의 비침습적인 알츠하이머 조기선별키트를 개발해, 난치병인 알츠하이머 치매를 지연 혹은 완화할 수 있는 시간을 벌어주어 환자와 보호자들에게는 희망을, 국가적으로는 천문학적 비용이 소요되는 치매관리의 사회적 비용을 절감하는 효과를 기대한다.

 

 

     그림 설명  


[그림 1] 콧물 내 알츠하이머 치매 지표를 활용해 면역블롯 분석으로 검출한 인지감퇴 단계 측정 모식도

관련사진2. 콧물 내 알츠하이머 치매 지표를 활용해 면역블롯 분석으로 검출한 인지감퇴 단계 측정 모식도

(그림설명) 콧물 속 아밀로이드-베타(Aβ) 응집체 형성은 알츠하이머 치매 진행에 따라 12 mer(Aβ*56)에서 15 mer(AβO)로 진행되므로 그 진행정도를 구별할 수 있다. 특히 같은 인지검사 점수를 보인 피험자들에서 12 mer(Aβ*56) 발현량이 높은 피험자군은 3년 후 알츠하이머 치매 진행이 좀더 빠르게 진행됨을 알 수 있었다.


[그림 2] 콧물을 활용한 알츠하이머 치매 조기선별 키트 활용 예시

관련사진3. 콧물을 활용한 알츠하이머 치매 조기선별 키트 활용 예시

(그림설명) 콧물은 비침습적인 방법으로 쉽게 획득이 가능한 체액으로 이를 채취하여 간편하며 저가의 알츠하이머 치매 바이오마커 검출 플랫폼을 이용하여 알츠하이머 치매 발병 위험성 여부를 주기적으로 검사한다. 콧물에서 알츠하이머 치매 위험군 바이오마커가 일정 수준 이상 감지되면 전문병원을 찾아 뇌영상 촬영 등의 정밀검사를 받고 전문가의 관리를 받는다. 이는 알츠하이머 치매 위험에 놓인 많은 수의 사람들이 조기에 전문가의 관리를 받게 되어 사회적 비용을 획기적으로 절감할 수 있다. 

 

 

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