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Research

뇌 시상하부에서 생성된 인슐린의 신체 성장 역할 규명

  • 조회. 261
  • 등록일. 2020.08.27
  • 작성자. 홍보팀

DGIST 뇌·인지과학전공 김은경 교수팀, 뇌 시상하부 실방핵에서 만들어진 인슐린이 뇌하수체 성장 호르몬 생산 및 분비를 조절해 신체 성장에 관여할 수 있음을 밝혀
아동기, 청소년기의 스트레스성 성장 지연 예방의 새로운 방향 제시

 

김은경 대구경북과학기술원(DGIST) 뇌·인지과학전공 교수이다.
 
 
  DGIST는 뇌·인지과학전공 김은경 교수(뇌대사체학 연구센터장) 연구팀이 뇌의 시상하부 내 실방핵(paraventricular nucleus)1)에서 생성된 인슐린이 성장호르몬 생성에 기여한다는 생물학적 현상을 규명했다고 27일(목) 밝혔다. 이번 연구 결과는 아동기와 청소년기의 스트레스성 성장 지연 원인을 밝히기 위한 새로운 연구 지표가 될 것으로 기대된다.

 주로 췌장에서 분비되는 인슐린은 혈당 조절 호르몬으로 잘 알려져 있지만, 이와 별개로 시상하부를 비롯한 다양한 뇌 영역에서도 소량의 인슐린이 합성된다는 보고들이 있어 왔다. 하지만 뇌에서 만들어진 인슐린이 정확히 뇌의 어느 영역 신경세포에서 생성되며 어떠한 생리적인 역할을 담당하는지 밝혀지진 않고 있다.

 이에 김은경 교수 연구팀은 다양한 면역조직화학2) 분석 방법들을 통해 시상하부에서 생성된 인슐린이 실방핵에 있는 소세포성 신경분비세포3)에서 주로 합성된다는 사실을 최초로 발견했다. 또한 소세포성 신경분비세포에서 분비되는 호르몬이 다양한 뇌하수체 전엽 호르몬의 생산을 조절한다는 점에 착안해, 합성된 인슐린이 뇌하수체 전엽 호르몬의 유전자 발현과 분비를 조절한다는 가설을 세웠다.

 연구팀은 이를 증명하고자 뇌에서 생성된 인슐린 발현을 억제하는 바이러스를 제작했고, 이를 성체 생쥐의 시상하부 실방핵에 주입했다. 그 결과 여러 뇌하수체 전엽 호르몬들 중 오직 성장호르몬의 유전자 발현과 분비만 억제되는 것을 관찰했다. 또한 어린 생쥐의 시상하부 실방핵에 인슐린 발현을 억제하는 바이러스를 주입하자 뇌하수체 성장호르몬의 생성이 억제돼 생쥐의 성장이 지연됨을 확인했다. 

 추가로 성체 쥐와 어린 쥐에 구속 스트레스를 주었을 때, 시상하부 실방핵 내 인슐린 발현이 억제되었고, 이 때 실방핵 내에 인슐린을 과발현하는 바이러스를 주입하자 뇌하수체 성장호르몬 생성이 증가해 만성 억제 스트레스에 의해 유발되는 성장 지연을 막는 것을 확인했다. 이를 통해 실방핵 내 인슐린이 뇌하수체 전엽에서 만들어지는 성장호르몬의 조절에 기여함을 증명해냈다.

 김은경 교수는 “췌장에서 생성되는 인슐린에 비해 훨씬 적은 양의 뇌에서 만들어진 인슐린의 생리적 기능이 현재까지 논쟁이 되고 있다.”며, “이번 연구 결과로 뇌에서 유래된 인슐린의 생리적 기능들 중 호르몬 생성을 통한 성장 외의 아직 알려지지 않은 다른 신체 기능을 조절하는 역할을 이해하는데 도움을 줄 것으로 기대한다.”고 밝혔다.

 이번 연구결과는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 지원으로 수행됐으며, DGIST 뇌·인지과학전공 이재면 박사와 김경찬 석박사통합과정 학생이 공동 제1저자로 참여했다. 아울러 이번 연구논문은 임상의학 분야 국제적 학술지인 '더 저널 오브 크리니컬 인베스티게이션 인싸이트(The Journal of Clinical Investigation Insight, JCI Insight)'에 8월 20일 온라인 게재됐다. 

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1) 실방핵(paraventricular nucleus:PVN) : 시상하부를 구성하는 여러 신경핵들 중 하나. 호르몬 분비를 통해 삼투압, 식욕 및 스트레스에 대한 신체 반응 등의 조절을 매개한다.

2) 면역조직화학(immunohistochemistry) : 항원항체반응의 특이성을 이용해 조직 혹은 세포에 있는 특정한 단백질을 가시화하여 광학현미경, 또는 전자현미경으로 관찰할 수 있도록 고안한 기법.

3)  신경분비세포(neurosecretory cell) : 개체 발생적 또는 형태적으로 신경세포이지만, 그 축삭말단은 다른 신경세포와 시냅스 결합을 하지 않고 모세혈관 내피세포의 기저막에 존재하면서 내분비기능을 겸하는 신경세포.

 

   연구결과개요 

 

Insulin synthesized in the paraventricular nucleus of the hypothalamus regulates pituitary growth hormone production
Jaemeun Lee, Kyungchan Kim, Jae Hyun Cho, Jin Young Bae, Timothy P. O’Leary, James D. Johnson, Yong Chul Bae, and Eun-Kyoung Kim 
(JCI Insight, August 20, 2020)

 

인슐린이 시상 하부를 포함한 다양한 뇌 부위들에서 합성될 수 있다는 결과가 보고되고 있음에도 불구하고, 실제 시상 하부에 존재하는 인슐린 발현 세포들의 분포 및 기능은 거의 알려진 바가 없다. 본 연구는 쥐 시상하부의 실방핵 (Paraventricular nucleus)에 존재하는 인슐린을 발현하는 신경세포를 규명하고, 이 신경세포의 축삭이 정중 융기로 투사됨을 확인함으로써 새로운 소세포성 실방핵 내 인슐린을 만들어내는 신경 세포를 정의하였다. 부신피질자극호르몬방출호르몬 발현과 대조적으로, 실방핵에서의 인슐린 발현은 성체 및 어린 쥐 모두에서 구속 스트레스 (Restraint stress)에 의해 억제되었다. 성체쥐에서 급성 스트레스 유도 억제는 뇌하수체 성장호르몬 (Growth hormone) 유전자 발현 및 혈청 성장호르몬 농도 모두 감소시켰으며, 이는 실방핵의 인슐린을 과발현 바이러스를 주입한 경우 약화되었다. 특히, 어린 쥐에서 실방핵 인슐린 발현 억제 또는 만성 스트레스는 성장호르몬 유전자의 발현 및 분비를 하향 조절하여 정상적인 성장을 방해하는 반면, 어린 쥐에서 실방핵 인슐린 과발현은 성장호르몬 생산을 증가시켜 만성 스트레스로 유도된 성장 지연을 방지하였다. 이번 연구 결과는 정상 조건과 스트레스 조건 모두에서, 소세포성 신경분비세포에서 합성된 인슐린이 뇌하수체 성장호르몬의 생성과 신체 성장 조절에 중요한 역할을 하고 있음을 시사한다.
DOI10.1172/jci.insight.135412

 

   연구성과문답 

 

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?

인슐린이 췌장 뿐만 아니라 시상하부를 포함한 다양한 뇌 영역들에서도 합성될 수 있음을 보여주는 여러 연구 논문들이 1970년대부터 지금까지 꾸준히 발표되어 왔다. 그러나 이러한 뇌 유래 인슐린이 시상하부의 어느 구역 내에서 만들어지는지와, 여기서 만들어진 시상하부 인슐린이 어떠한 생리적인 기능을 가지는지는 여전히 의문으로 남아 있었다. 본 연구에서 처음으로 시상하부 인슐린이 실방핵 (paraventricular nucleus)에 존재하는 소세포성 신경분비세포에서 주로 합성된다는 사실을 발견해냄은 물론, 이 실방핵 인슐린이 뇌하수체 전엽으로 운반되어 성장 호르몬의 유전자 발현 및 분비를 자극함으로써 성장 조절에 중요한 역할을 한다는 사실을 알아낸다.

Q. 어디에 쓸 수 있나?

본 연구는 만성 구속 스트레스가 실방핵 인슐린 발현의 하향 조절을 통해 뇌하수체 성장호르몬의 생산을 억제하여 어린 쥐들의 정상적인 성장을 방해하는 반면, 만성 구속 스트레스에 의해 유발되는 이러한 성장 지연이 실방핵 인슐린의 과발현에 의해 예방됨을 보여준다. 육체적 또는 정신적 스트레스가 아이들의 성장 지연을 유발시킨다는 사실은 잘 알려져 있으나, 스트레스성 성장 지연의 근간이 되는 특정 기전은 명확하게 밝혀지지 않고 있다. 따라서 본 연구는 아동기 및 청소년기 시절에 벌어질 수 있는 스트레스성 성장 지연의 생리학적 원인을 조금 더 깊이 있게 이해할 수 있도록 도와준다.

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?

앞서 언급했듯이 뇌에 여러 다른 부위들에서도 인슐린이 합성되기 때문에, 성장 호르몬 조절 측면에서 실방핵 인슐린의 발현만을 선택적으로 조절할 수 있는 약물 개발을 필요로 한다. 따라서 실방핵 특이적인 인슐린 조절 기전을 밝히기 위한 더 많은 기초 연구들이 수행되어야 할 것이다.

Q. 연구를 시작한 계기는?

이전 연구에서 우리는 Wnt3a라는 약물을 쥐의 제3뇌실에 주입시 시상하부의 인슐린 발현 수준이 증가함을 관찰했으나, 시상하부를 구성하는 여러 신경핵들 중에서 어느 신경핵이 인슐린 발현에 중점적으로 관여하는지는 밝히지 못하였다. 후속 연구로 시상하부 내에 어떤 신경핵이 인슐린을 발현하는지를 알아보기 위함이 이 연구의 시발점이었으며, 결과적으로 실방핵 인슐린이라는 발견을 토대로 시상하부 인슐린의 기능적 측면에 대한 심도 깊은 탐구가 이루어질 수 있었다. 

Q. 어떤 의미가 있는가?

췌장 인슐린에 비해 극도로 낮은 발현량으로 인해 뇌 유래 인슐린의 생리적 기능 발휘 여부가 논쟁이다. 본 연구에서 우리는 실방핵 인슐린 발현 신경세포라는 새로운 소세포성 신경분비세포를 식별하며, 정상 및 스트레스 조건 모두에서 신체 길이의 조절로 이어지는 실방핵 인슐린의 뇌하수체 성장호르몬 조절에 관한 생리적 역할을 규명하였다. 따라서 본 연구는 호르몬 생성, 성장 및 기타 신체 기능 조절 관점에서 뇌 유래 인슐린의 역할을 더 잘 이해하는데 도움을 줄 것으로 기대한다.

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?

아직 알려지지 않은 시상하부 인슐린의 성장 호르몬 조절 기전을 이해하고 밝힘으로써 시상하부 인슐린이 성장 호르몬 조절 장애 질환의 새로운 표적으로 기여할 수 있기를 기대한다.

 

 

   그림 설명 

[그림] 정상 및 스트레스 상황에서, 시상하부 실방핵 내 신경분비세포에서 만들어지는 인슐린에 의한 뇌하수체 성장호르몬 생성 조절을 보여주는 모식도

(그림설명) 실방핵 내 인슐린의 정상적인 발현은 뇌하수체 성장호르몬의 유전자 발현 및 분비를 유지 시킨다. 반면, 스트레스 상황에서 유발되는 실방핵 내 인슐린의 발현 감소는 뇌하수체 성장 호르몬 생성을 억제시킴으로써 어린 쥐의 성장 지연을 유발한다.

 

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